[發明專利]生物反應器

無效

• 申請號: 200980151661.1
• 申請日: 2009-12-08
• 公開（公告）號: CN102325870A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: M·彥內;B·弗拉姆;J·考林;H·布羅德
• 申請（專利權）人: 拜爾技術服務有限責任公司
• 主分類號: C12M1/04
• 分類號: C12M1/04;C12M1/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 石克虎;林森

本發明涉及生物反應器、生物反應器用于培養微生物和細胞培養物的用途以及用于培養微生物或細胞培養物的方法。

在培養微生物和細胞培養物尤其是動物細胞、植物細胞和人類細胞時，使用不同類型的生物反應器。除攪拌式生物反應器，尤其可以建立氣升式生物反應器(Air-Lift-Bioreaktor)。在氣升式生物反應器中，氣體如空氣被通入生物反應器的向上朝向的部分(在本技術領域中也稱為提升管(Riser))。優選發生微小氣泡曝氣。提升管在其上端和下端與生物反應器的另一個向上朝向部分的上端和下端相連，其在本技術領域中被稱為下降管(Downcomer)。基本呈圓柱形的氣升式生物反應器的一個廣泛流傳的變型方案包括居中的圓柱形導管，導管將氣升式生物反應器分為在導管內的浮升部分(提升管)和在氣升式生物反應器的導管和容器外壁之間的環形間隙內的下降部分(下降管)。浮升部分位于導管和容器外壁之間的環形間隙中且下降部分位于導管內可能是完全一樣好的。在提升管下端供應例如富氧氣體減小了提升管內的懸浮培養物的平均密度，這導致在提升管內的液體向上游流動，結果，它替換下降管所盛納的液體，所盛納的液體進而流向提升管下端。通過這種方式，產生液體循環，該液體循環使懸浮培養物充分混合并且細胞保持懸浮，即保持在自由懸浮體中。對于需氧細胞，例如氧氣溶解在營養介質中并且懸浮培養物所含的細胞呼出二氧化碳。這種“攪拌式”生物反應器的優點在于，在給細胞充分供應溶解在營養介質中的氧和充分排出在呼吸時產生的二氧化碳時，不需要活動部件如機械攪拌器。

根據現有技術所公開的氣升式生物反應器的結構呈細長形，就是說，高度H與直徑D的比例H/D對于在細胞培養中已知的氣升式生物反應器為6至14。

[1]Varley?J.，Birch?J.，Reactor?design?for?large?scale?suspension?animal?cell?culture，Cytotechnology，29，(1999)：177-205。

[2]Petrossian?A.，Cortessis?G.P.，Large-scale?production?of?monoclonal?antibodies?in?defined?serum-free?media?in?airlift?bioreactors，BioTechniques，8，(1990)：414-422。

[3]Hesse?F.，Ebel?M.，Konisch?N.，Sterlinski?R.，Kessler?W.，和Wagner?R.，Comparison?of?a?production?process?in?a?membrane-aerated?stirred?tank?and?up?to?1000-L?airlift?bioreactors?using?BHK-21?cells?and?chemically?defined?protein-free?medium，Biotechnol.Prog.，19，3(2003)：833-843。

[4]Chisti，Y.，Animal-cell?damage?in?sparged?bioreactors，Trends?Biotechnol.，18，10(2000)：420-432。

在生產規模中，細長結構導致氣升式生物反應器在從幾百升到多個立方米的常規工作容積下達到數米高的結構高度。例如在H/D比例為14時，12立方米工作容積對應14.4米結構高度。這樣的氣升式生物反應器因此必須安放在屋頂相當高的或多個樓層打通的房間中。這需要高昂的鋼架結構。此外，氣升式生物反應器必須現場蒸氣滅菌并可能無法再作為整體連同細胞培養所需的周圍設備在壓熱釜中被蒸氣滅菌。與此不同，具有約為2的常用H/D比例的傳統生物反應器能夠被輸送到壓熱釜中并在那里被蒸氣滅菌。

通常，高的反應器難以操作。

因此，從現有技術出發，提出了以下任務，提供生物反應器，它在從幾百升到若干立方米的工作容積下具有對應于常規房間高度的結構尺寸，從而無需用于裝設的改裝措施。此時，所需要的生物反應器像根據現有技術所公開的氣升式生物反應器一樣給細胞充分供應氣體如氧氣并充分排出氣體例如在呼吸時產生的二氧化碳，不需要活動部件如機械攪拌器。

令人吃驚地發現，當高度與直徑的比例明顯低于6時，氣升式生物反應器可被用在細胞培養中。

本發明的主題因此是高度H與直徑D的比例H/D小于6的氣升式生物反應器。

優選H/D比例為1至6，尤其優選為2至6。