[發(fā)明專(zhuān)利]用作葡萄糖激酶激活劑的芳基環(huán)丙基乙酰胺衍生物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980150686.X
• 申請(qǐng)日: 2009-12-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102256952A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·B·布埃諾梅倫多;F·J·阿赫哈斯-奇卡羅
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D277/46
• 分類(lèi)號(hào): C07D277/46;A61K31/427;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

糖尿病是一種漸進(jìn)性疾病，對(duì)壽命和生活質(zhì)量均會(huì)產(chǎn)生不利影響。現(xiàn)有的口服療法，無(wú)論是單獨(dú)還是聯(lián)用，都不能在糖尿病患者中產(chǎn)生足夠或持續(xù)的降糖效果。因此，一直需要改進(jìn)的對(duì)糖尿病患者的治療方法。

葡萄糖激酶激活劑(GKA)代表了一類(lèi)降糖藥，其主要通過(guò)在胰腺β細(xì)胞和肝臟中的調(diào)節(jié)作用來(lái)降低血糖。已經(jīng)公開(kāi)了多種用于治療糖尿病的合成GKA，例如WO?04/063179中所公開(kāi)的那些。仍然需要可供選擇的其它GKA作為糖尿病患者的治療藥物。

已經(jīng)證實(shí)葡萄糖激酶(GK)對(duì)于介導(dǎo)神經(jīng)元中的葡萄糖感應(yīng)是非常重要的。下丘腦中GK的激活抑制了對(duì)于胰島素誘導(dǎo)的低血糖的負(fù)調(diào)節(jié)反應(yīng)。因此，GK在腦中被GKA的激活可能通過(guò)減少腎上腺素、去甲腎上腺素的分泌以及低葡萄糖水平下的胰高血糖素水平引起低血糖風(fēng)險(xiǎn)性的增加。血腦屏障通透性有限的GKA化合物產(chǎn)生嚴(yán)重低血糖的可能性較低。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可以在體外以及體內(nèi)激活葡萄糖激酶。本發(fā)明的化合物顯示出比現(xiàn)有的GKA改善了的效力。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有限的血腦屏障通透性。

本發(fā)明涉及可以激活葡萄糖激酶的化合物、包含所述化合物的藥物組合物、治療與葡萄糖激酶功能障礙有關(guān)的疾病的方法以及所述化合物用于治療糖尿病、特別是II型糖尿病的用途。

本發(fā)明涉及下式化合物或其可藥用鹽：

本發(fā)明的化合物具有兩個(gè)立構(gòu)中心(＊)，因此有四種可能的立體異構(gòu)體。各個(gè)立體異構(gòu)體以及外消旋或非對(duì)映異構(gòu)體混合物，無(wú)論是純凈的還是部分純凈的，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

一種優(yōu)選的本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體具有如下結(jié)構(gòu)式：

本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽以及可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。

本發(fā)明提供了用于治療的式I的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了用于治療糖尿病、特別是II型糖尿病的式I的化合物或其可藥用鹽。另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療糖尿病、特別是II型糖尿病的藥物中的用途。

本發(fā)明提供了治療糖尿病的方法，該方法包括向需要治療的人或動(dòng)物施用有效量的式I的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了治療II型糖尿病的方法，該方法包括向需要治療的人或動(dòng)物施用有效量的式I的化合物或其可藥用鹽。

本發(fā)明提供了用于治療的藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明提供了用于治療糖尿病、特別是II型糖尿病的藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指對(duì)生物體基本上無(wú)毒的本發(fā)明化合物的鹽。所述的鹽以及它們的常用制備方法是本領(lǐng)域眾所周知的。參見(jiàn)例如P.Stahl等，Handbook?of?Pharmaceutical?Salts：Properties?Selection?andUse，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；和J.Pharm.Sci.66，2-19(1977)。一種優(yōu)選的可藥用鹽是鹽酸鹽。

優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成通過(guò)各種途徑給藥的藥物組合物的形式。首選所述的組合物是用于口服給藥的組合物。所述藥物組合物及其制備方法是本領(lǐng)域眾所周知的。參見(jiàn)例如Remington：The?Science?andPractice?of?Pharmacy(A，Gennaro等編，第19版，Mack?Publishing?Co.，1995)。

在本發(fā)明的另一方面，將本發(fā)明的化合物與一種或多種活性物質(zhì)聯(lián)合給藥。所述活性物質(zhì)包括例如二甲雙胍。

聯(lián)合給藥包括同時(shí)、順序或分別給藥。

以下實(shí)施例中的化合物名稱(chēng)用AutoNom?2000生成。

一般方法：

所有對(duì)水或空氣敏感的反應(yīng)均在干燥的溶劑中在惰性氣氛下進(jìn)行。質(zhì)譜(MS)在A(yíng)gilent?1100?MSD質(zhì)譜儀上采用電噴霧模式獲得。旋光度在氯仿中、在JASCO?DIP-370數(shù)字旋光儀上用鈉D線(xiàn)在20℃下獲得。

實(shí)施例1：(1R，2S)-2-環(huán)己基-1-(4-環(huán)丙烷磺酰基-苯基)-環(huán)丙烷甲酸[5-(2-吡咯烷-1-基-乙硫基)-噻唑-2-基]-酰胺

A)(4-環(huán)丙烷磺酰基-苯基)-重氮基-乙酸乙酯