[發(fā)明專利]Muc-1胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域肽作為癌癥的抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980149998.9
• 申請日: 2009-10-16
• 公開（公告）號: CN102245632B
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: D·W·庫弗;S·克哈班達
• 申請（專利權(quán)）人: 達娜-法勃腫瘤研究所公司;屬腫瘤有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 羅菊華

本發(fā)明提供了來自MUC1胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的肽及其使用方法。這些肽可抑制MUC1的寡聚化，從而在體內(nèi)預(yù)防腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和腫瘤組織的壞死。

發(fā)明背景

本申請要求美國臨時申請系列號61/106,380(遞交日為2008年10月17日)和美國臨時申請系列號61/177,109(遞交日為2009年5月11日)的權(quán)益，在此將所述兩個申請的全部內(nèi)容通過引用而并入。

1.發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及細(xì)胞生長的調(diào)控，更具體而言涉及癌細(xì)胞生長的調(diào)控。特別地，源自MUC1胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的特定區(qū)域的MUC1肽被顯示抑制MUC1的寡聚化和核易位，引起表達MUC1的腫瘤細(xì)胞的抑制甚至死亡。

2.相關(guān)技術(shù)

粘蛋白是被廣泛O-糖基化的蛋白質(zhì)，其主要由上皮細(xì)胞表達。被分泌的和膜-結(jié)合的粘蛋白形成物理屏障，所述物理屏障保護上皮細(xì)胞的頂端邊緣免受由存在于與外部環(huán)境的接觸面的毒素、微生物和其它形式的應(yīng)激所誘導(dǎo)的損傷。跨膜粘蛋白1(MUC1)還可通過其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域向細(xì)胞內(nèi)部發(fā)信號。除了存在海膽精子蛋白-腸激酶-集聚蛋白(SEA)結(jié)構(gòu)域之外，MUC1與其它的膜-結(jié)合粘蛋白沒有序列相似性(Duraisamy等人，2006)。在這方面，MUC1被翻譯為單一的多肽，然后在SEA結(jié)構(gòu)域處進行自我切割(autocleavage)(Macao，2006)。

MUC1N-末端亞基(MUC1-N)含有可變數(shù)目的串聯(lián)重復(fù)，所述串聯(lián)重復(fù)具有高比例的經(jīng)O-糖基化修飾的絲氨酸和蘇氨酸(Siddiqui等人，1988)。MUC1-N延伸超過細(xì)胞的多糖包被并通過非共價結(jié)合至跨膜的MUC1C-末端亞基(MUC1-C)而被束縛于細(xì)胞表面(Merlo，1989)。MUC1-C由58個氨基酸的胞外結(jié)構(gòu)域、28個氨基酸的跨膜結(jié)構(gòu)域和72個氨基酸的與不同信號分子相互作用的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域組成(Kufe，2008)。MUC1-N脫落進入所述保護性的物理屏障中，留下MUC1-C在細(xì)胞表面作為推定的受體以轉(zhuǎn)導(dǎo)引起生長和生存的細(xì)胞內(nèi)信號(Ramasamy等人，2007；Ahmad等人，2007)。

可獲得的證據(jù)表明人的癌在促進腫瘤發(fā)生中利用了MUC1功能。在此情形中，隨著轉(zhuǎn)化和極性的喪失，在乳腺癌和其它上皮癌中MUC1以高水平表達在整個細(xì)胞表面(Kufe，1984)。其它的工作顯示了MUC1的過表達引起了錨定不依賴性生長(anchorage-independent growth)和腫瘤發(fā)生(Li等人，2003a；Raina等人，2004；Ren等人，2004；Wei等人，2005)，這至少部分地是通過對β-聯(lián)蛋白的穩(wěn)定化作用(Huang等人，2005)。此外，與對于正常上皮細(xì)胞的生存功能一致，MUC1的過表達引起了癌細(xì)胞對應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡的抗性(Ren等人，2004；Yin和Kufe，2003；Yin等人，2004；Yin等人，2007)。

至頂端膜的限制的喪失允許了與表皮生長因子受體(EGFR)形成復(fù)合物以及對EGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)的共活化(Li等人，2001；Ramasamy等人，2007)。癌細(xì)胞對MUC1的過表達還與MUC1-C在胞質(zhì)中的聚積以及此亞單位對核(Li等人，2003b；Li等人，2003c)和線粒體(Ren等人，2004；Ren等人，2006)的靶向相關(guān)。重要地，MUC1-C的寡聚化對于其核靶向以及與不同效應(yīng)子的相互作用言是必需的(Leng等人，2007)。例如，MUC1-C胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域(MuC1-CD)作為c-Src(Li等人，2001)，c-Ab1(Raina等人，2006)，蛋白激酶Cδ(Ren等人，2002)和糖原合成酶激酶3β(Li等人，1998)的底物起作用，并且直接與Wnt通路的效應(yīng)子β-聯(lián)蛋白(Yamamoto等人，1997；Huang等人，2005)以及p53腫瘤抑制因子(Wei等人，2005)相互作用。因此，雖然寡聚化似乎是重要的，沒有直接的證據(jù)表明干擾MUC1寡聚體的形成將在腫瘤細(xì)胞中有任何有益效果，更沒有表明這可以如何被實現(xiàn)。

發(fā)明概述