[發(fā)明專利]含有AVE8062 和多西紫杉醇的抗腫瘤組合

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980149772.9
• 申請(qǐng)日: 2009-12-10
• 公開（公告）號(hào): CN102245175A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M.貝森瓦爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賽諾菲
• 主分類號(hào): A61K31/167
• 分類號(hào): A61K31/167;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 封新琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療實(shí)體瘤的抗腫瘤組合，其包含AVE8062與多西紫杉醇或AVE8062的鹽與多西紫杉醇。

背景技術(shù)

在Clinical?Cancer?Research?2004，10，415-427中，比較了比較實(shí)體瘤中的各類血管靶向試劑(或VTAs)。其中，單獨(dú)給藥AVE8062A(AVE8062鹽酸鹽)，每周劑量為4.3-30mg/m²。

Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2003，22，834，摘要834記載了單獨(dú)給藥AVE8062A，每周劑量為4.5、6.0、8.0、11.5、15.5、22和30mg/m²。當(dāng)以過高劑量給藥AVE8062A時(shí)，觀察到心臟毒性。

J.Clin.Onc.2006，ASCO?meeting，2006：13074，Vol.24，No.18在摘要部分記載了AVE8062A和奧沙利鉑的組合。該組合也記載于Jpn.J?Cancer?Res.1999，90，1016-1025中。

WO?02/056692記載了考布他汀A-4(combretastatin?A-4)與兩種抗腫瘤劑的組合。在所給實(shí)施例中，1-100mg/m²劑量的考布他汀A-4與40-250mg/m²劑量的紫杉醇組合。WO?2006/078422還記載了1-100mg/m²劑量的考布他汀與40-250mg/m²劑量的紫杉醇的組合。

WO?02/074229記載了AVE8062與選自紫杉烷類的抗腫瘤劑的組合，所述抗腫瘤劑特別選自紫杉醇或多西紫杉醇、長春花生物堿、烷基化劑和抗代謝物。該組合可以包括同時(shí)或順序(sequentially)給藥該兩個(gè)化合物。給藥順序沒有特別規(guī)定。這些化合物可以口服、靜脈、皮下或肌內(nèi)給藥。

在紫杉烷的情況下，通過腹膜內(nèi)注射以1～10mg/kg的劑量給藥，或者通過靜脈內(nèi)注射以1～3mg/kg的劑量給藥。給出的實(shí)例為在小鼠中的劑量為150mg/kg的AVE8062和劑量為109.6mg/kg的多西紫杉醇的組合(AVE8062A/多西紫杉醇比例：1.37)。通過采用小鼠人的轉(zhuǎn)化因子為3(參見Freireich，EJ“Quantitative?comparison?of?toxicity?of?anticancer?agents?inmouse，rat，dog，monkey?and?man”，Cancer?Chemother?Rep.1966，50(4)，219-244)，這引起了在人中的劑量為450mg/m²的AVE8062和330mg/m²的多西紫杉醇。

Cancer?Res.2007，67(19)，9337-9345記載了AVE8062A和多西紫杉醇的組合在小鼠中用于治療SKOV3ip1、HeyA8或HeyA8-MDR型(卵巢癌細(xì)胞)中的腫瘤細(xì)胞。在小鼠中給藥劑量為10、30、50和100mg/kg(30-300mg/m²)的AVE8062A和劑量為2或1.4mg/kg(6或4.2mg/m²)的多西紫杉醇。AVE8062的推薦劑量為30mg/kg。

在網(wǎng)頁www.clinicaltrials.gov上，給出了AVE8062+順鉑(D1)/多西紫杉醇(D2)組合在治療具有晚期實(shí)體瘤的患者中的I期研究(code?NCT00719524)。沒有指明劑量。

在Proc.Amer.Assoc.Cancer?Res.2005，Vol.46，abstract#3425(In?vivo?synergy?between?docetaxel?and?AVE8062A，a?tumor?vasculature?targeting?agent)中記載了向攜帶有MA13/C乳房腫瘤的小鼠給藥AVE8062A和多西紫杉醇的組合。對(duì)該組合發(fā)現(xiàn)的最高無毒劑量(HNTD)為37.5mg/kg/注射劑的AVE8062A和54.8mg/kg/注射劑的多西紫杉醇(即，多西紫杉醇/AVE8062A比例為1.461)。本發(fā)明記載了用于向人患者給藥的組合。

發(fā)明簡述