[發明專利]微型鐵調素肽及其使用方法

無效

• 申請號: 200980148967.1
• 申請日: 2009-12-04
• 公開（公告）號: CN102245626A
• 公開（公告）日: 2011-11-16
• 發明（設計）人: T·甘茲;E·內梅特;G·普雷薩;P·魯沙拉
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K19/00;A61P3/00
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 周秀梅

交叉參考

本申請要求2008年12月5日提交的美國臨時申請61/120,277的優先權，通過引用將該申請全文納入本發明。FPIC

政府資助聲明

本發明得到由國立衛生研究院(National?Institutes?of?Health)授予的授權號為DK?075378和DK?065029的政府支持。政府在本發明中擁有一定的權益。

技術領域

本發明涉及一種具有鐵調素活性的肽。

背景技術

鐵調素，一種由肝臟產生的肽類激素，是一種人類和其它哺乳動物的鐵穩態調節劑。鐵調素通過與其受體鐵輸出通道鐵轉運蛋白結合，并引起其內化和降解，從而發揮作用。人鐵調素是一種25-氨基酸的肽(Hep25)。參見Krause等(2000)FEBS?Lett?480：147-150，和Park等(2001)J?Biol?Chem276：7806-7810。如Jordan等(2009)J?Biol?Chem?284：24155-67所描述，該具有生物活性的25-氨基酸形式的鐵調素的結構為由8個半胱氨酸形成4個二硫鍵的單一的發夾結構。

鐵調素活性異常與包括遺傳性血色病和鐵負荷性貧血的鐵超負荷疾病相關。遺傳性血色病(HH)是一種遺傳性鐵超負荷疾病，主要是由鐵調素不足引起，或極少數由鐵調素耐受性引起。這些使得飲食中鐵離子的過量吸收和鐵超負荷的形成。HH的臨床表現可以包括肝病(肝硬化，肝癌)，糖尿病和心臟衰竭。目前，HH的唯一治療方法是定期放血，這種方法非常有效，但使病人非常苦惱。

鐵負荷貧血是一種無效紅細胞生成的遺傳性貧血癥，如β-地中海貧血，并伴有嚴重的鐵超負荷。鐵超負荷的并發癥是這些患者發病和死亡的主要原因。鐵調素缺乏是未輸血患者鐵超負荷的主要原因，并且促使輸血患者的鐵超負荷。對于這些患者，目前治療鐵超負荷的方法是鐵螯合，這種方法非常繁重，有時無效，并且伴有頻繁的副作用。

發明內容

本發明涉及一種具有鐵調素活性的肽及其使用方法。

本發明提供了一種肽，該肽可以是分離的和/或純化的，含有下述結構式、主要由以下結構式構成或者由以下結構式構成

A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10

其中

A1是Asp、Glu、焦谷氨酸(pyroglutamate)、Gln、Asn、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸；

A2是Thr、Ser、Val、Ala、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸；

A3是His、Asn、Arg、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸；

A4是Phe、Leu、Ile、Trp、Tyr、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸，所述非天然氨基酸包括環己基丙氨酸；

A5是Pro、Ser、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸；

A6是Ile、Leu、Val、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸；

A7是Cys、Ser、Ala、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸，所述非天然氨基酸包括S-叔丁基-半胱氨酸；

A8是Ile、Leu、Thr、Val、Arg、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸；

A9是Phe、Leu、Ile、Tyr、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸，所述非天然氨基酸包括環己基丙氨酸；并且

A10是Cys、Ser、Ala、或者常用作它們的替代物的非天然氨基酸；

其中，羧基末端氨基酸是酰胺或羧基形式；

至少一個巰基氨基酸作為氨基酸之一存在于序列中；并且

A1、A2、A3、A1至A2、A1至A3、A10、A9至A10、A8至A10、或者它們的組合可選擇性地缺失。

條件是所述肽不含有Hep25的氨基酸殘基1至6。

在一些實施方式中，本發明的所述肽不是Hep4-7、Hep3-7、Hep1-7、Hep9C7-tBut、Hep9-C7A、Hep9-7CS、(D)Pen、Cyc-2、Cyc-3、Cyc-4、或者Pr26。

在一些實施方式中，本發明的所述肽只含有一個氨基酸殘基，所述氨基酸殘基含有能夠形成二硫鍵的巰基。

在一些實施方式中，本發明的所述肽只含有兩個氨基酸殘基，所述氨基酸殘基各自含有能夠形成二硫鍵的巰基。

在一些實施方式中，