[發明專利]含有修飾型超氧化物歧化酶的吸入劑

無效

• 申請號: 200980148432.4
• 申請日: 2009-11-09
• 公開（公告）號: CN102238958A
• 公開（公告）日: 2011-11-09
• 發明（設計）人: 水島徹
• 申請（專利權）人: 日本株式會社LTT生物醫藥
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;A61K9/10;A61K9/14;A61K9/72;A61K47/26;A61K47/48;A61P11/00
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司 11127
• 代理人: 丁香蘭;龐東成

技術領域

本發明涉及含有超氧化物歧化酶的吸入劑，詳細地說，本發明涉及含有卵磷脂化超氧化物歧化酶(以下有時簡記為PC-SOD)作為有效成分的、特別用于治療間質性肺炎等肺疾病的吸入劑。

背景技術

超氧化物歧化酶(以下有時簡記為SOD)是1965年由Huber等人從牛的血液中作為抗炎蛋白提取出的生理活性蛋白質，已明確其可以特異性地清除作為活性氧之一的過氧化物陰離子(O₂^-)。在生物體內，活性氧主要從嗜中性白細胞、巨噬細胞等吞噬細胞中釋放出來用于殺菌，而且通常相對于過量的活性氧，存在以SOD為首的各種抗氧化物質，從而防御活性氧對正常細胞造成的傷害。

但是，如果活性氧超過SOD等抗氧化物質所產生的抗氧化能力而過量存在的話，則在其附近存在的物質(特別是細胞膜)會受到活性氧的攻擊，出現各種病態。事實上，活性氧被證明其具有強有力的組織損傷性以來，人們已經解明活性氧是炎癥、過敏、缺血再灌流所致的組織損傷；抗癌劑所致的肺纖維癥；等多種病態的發生-惡化因子。

在這種狀況下，人們發現了特異性地清除活性氧的SOD，并對其臨床應用的可能性廣泛進行了研究。本發明人等也對SOD的臨床適用性做了深入研究，在研究過程中認識到，為了提高SOD的臨床效果，重要的是，抑制SOD從腎臟排泄以維持其在血中的濃度、以及提高其與細胞膜的親和性從而將存在于細胞膜上的過剩的活性氧清除，并且，本發明人研究了各種修飾型SOD，提出了卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)(專利文獻1、專利文獻9)。

該PC-SOD是利用基因重組技術制備Cu/Zn-人超氧化物歧化酶(SOD)后使每1分子SOD(二聚體)上化學鍵合平均4分子的卵磷脂衍生物(磷脂酰膽堿衍生物：PC)而得到的卵磷脂化SOD。PC-SOD對細胞膜具有高親和性，在病變部位確認到針對作為發病因子的缺血-再灌流障礙、蒽環系抗癌劑所誘發的心肌癥等活性氧參與的疾病具有較高治療效果，已經提出了以該PC-SOD作為有效成分的急性心力衰竭治療劑(專利文獻2)、抗病毒劑(專利文獻3)、狼瘡性腎炎治療劑(專利文獻4)、伴隨腦血管障礙的功能障礙改善劑(專利文獻5)、抗纖維化劑(專利文獻6)或抗過敏疾病處置劑(專利文獻7)、燙傷治療劑(專利文獻8)等各種方案。

另外，肺炎是病原體侵入肺泡區域發生增殖并引起生物體反應的感染癥，另一方面，間質性肺炎是以肺泡壁為主要病變部位(以肥厚、細胞浸潤、纖維化為主要特征)并且延長炎癥-纖維化的疾病。該間質性肺炎分為原因已明的間質性肺炎和原因未明的間質性肺炎，是一種難治愈的疾病，該疾病由炎癥導致細胞、膠原蛋白等增加，肺泡壁增厚，氧的攝取量減小，從而陷入氣促憋悶的狀態(呼吸困難)。

間質性肺炎中也有暫時性的間質性肺炎，但大多數情況下肺硬化慢慢地發展，進而不可逆性惡化，肺變硬，發展為不能維持呼吸的肺纖維化癥。

在該間質性肺炎中，特發性間質性肺炎(idiopathic?interstitial?pueumonias：IIP)并不是一種疾病，而是原因不明的間質性肺炎的總稱，該病名與美國的特發性肺纖維化(idiopathic?pulmonary?fibrosis：IPF)基本上為同義詞。在日本，特發性間質性肺炎是1981年由間質性肺疾病調查研究班推薦使用的病名，其癥狀大多緩慢發展，但有時產生急性惡化，無論哪種情況均為預后不良，大多瀕臨死亡。

現在，在日本，作為臨床病理學上的疾病單元，特發性間質性肺炎被分類為特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、急性間質性肺炎、隱源性機化性肺炎、呼吸性細支氣管炎伴間質性肺疾病、脫屑性間質性肺炎、淋巴細胞間質性肺炎等。

特發性間質性肺炎的原因尚不明，據推測，肺的纖維化除多種基因背景以外，還與炎癥、免疫相關。

近年來，已知間質性肺炎作為抗癌劑的副作用而發病，特別是作為吉非替尼(Gefitinib)的嚴重副作用，間質性肺炎成為了問題。

不管怎樣，過氧化物陰離子等活性氧、鐵絡合物均參與伴隨間質性肺炎發病的細胞毒性作用的誘導或過敏反應的誘發，因此可以認為，通過利用SOD等清除這些活性氧，抑制這些誘導，其結果能夠對間質性肺炎進行治療。

于是，本發明人立足于上述想法，使用在先提出的細胞親和性高的卵磷脂化超氧化物歧化酶(PC-SOD)，研究了針對間質性肺炎患者、以及特發性間質性肺炎患者治療的效果，結果確認到，該PC-SOD發揮了極為有效的治療效果。

但是，其效果尚不充分，還需要進一步的改良。