[發明專利]作為針對HCV感染的抗病毒治療的靶標的宿主細胞激酶

無效

• 申請號: 200980147952.3
• 申請日: 2009-09-18
• 公開（公告）號: CN102227237A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發明（設計）人: 托馬斯·博梅爾;若阿基姆·呂普貝熱
• 申請（專利權）人: 國家健康與醫學研究院
• 主分類號: A61P31/14
• 分類號: A61P31/14;A61K31/00;A61K31/7105;A61K31/711;A61K31/713;A61K39/395;A61K48/00;G01N33/50
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;尚繼棟

相關申請

本申請要求于2008年9月26提交的歐洲專利申請EP?08?305?604.4的優先權。將該歐洲專利申請全部內容引入本文作為參考。

背景技術

丙型肝炎病毒(HCV)是全球性的重大健康問題，據估計在世界范圍內有1.5-2億人感染了丙型肝炎病毒，其中在歐盟國家內至少有500萬感染個體(Pawlotsky，2004)。根據世界衛生組織(World?Health?Organization)報告，每年新增300-400萬感染患者。該感染通常是無癥狀的，但是大多數HCV感染個體會發展成慢性感染(Hoofnagle，2002，Lauer，2001和Seeff，1995)。慢性HCV感染通常會導致嚴重的肝臟疾病，包括纖維化和脂肪變性(Chisari，2005)。約20％的慢性HCV感染患者會發展成為肝硬化，其中約5％的患者會惡化成為肝細胞癌。

慢性HCV感染是肝移植的主要適應癥(Seeff，2002)。不幸的是，肝移植并不能治愈丙型肝炎。病毒的復發是必須面對的問題和移植失敗的主要原因(Brown，2005)。還沒有對抗HCV的疫苗。目前的治療包括給予利巴韋林和/或α干擾素(IFN-α)，這是兩種非特異抗病毒劑。使用聚乙二醇化α干擾素和利巴韋林的聯合治療在約50％-80％的慢性丙型肝炎患者中獲得持久的清除率。但是大量患者對該組合中的一種成分有禁忌，不能耐受該治療，對IFN治療完全無反應或者在停止給藥后發生復發。除了療效有限、重大的副作用(例如中性粒細胞減少、溶血性貧血和嚴重的抑郁)外，當前的抗病毒治療成本也很高。

直到最近，開發更有效的抗HCV感染的治療由于缺少支持HCV復制的細胞培養系統而受到阻礙。目前已使用源自日本爆發性丙型肝炎患者血液的獨特HCV基因組(JFH-I)實現了感染性HCV在細胞培養物中的穩定生產(Wakita，2005；Lindenbach，2005；Zhong，2005)。HCV的JFH-1株在細胞培養物中釋放感染性顆粒(HCVcc)和產生逆轉錄病毒HCV擬顆粒(HCVpp)的能力(Bartosch，2003；Hsu，2003)使得能夠對完整病毒生命周期進行研究。這又導致了新的針對HCV蛋白加工和復制的抗病毒劑的開發。然而，已經證明這些藥劑中的許多藥劑具有毒性并且非常容易發生病毒抗性，提示HCV感染的治療需要不同的策略。

HCV是一種正鏈RNA病毒，屬于黃病毒(Flaviviridae)科的肝病毒屬(Hepacivirus)。HCV基因組的主要開放閱讀框的翻譯導致產生了約3000個氨基酸長度的多聚蛋白，該蛋白質在細胞和病毒蛋白酶的協同作用下在翻譯同時和翻譯后切割成至少10個成熟蛋白質，包括兩種包膜糖蛋白(E1和E2)。HCV通過附著到肝細胞表面的分子或受體而開始傳染。由于HCV進入是病毒-宿主相互作用的第一步，它代表了抗病毒治療的有前途的靶標。已經鑒別了幾種在病毒結合和進入過程中與HCV相互作用的細胞表面分子。其中包括四跨膜蛋白(tetraspanin)CD81(Pileri，1998)、B類I型清道夫受體(SB-RI)(BScarselli，2002)、緊密連接蛋白密蛋白(Claudin)-1(CLDN1)(Evans，2007)、閉合蛋白(Occludin)(Ploss，2009)、高度硫酸化的硫酸肝素(Barth，2003)和低密度脂蛋白(LDL)受體(綜述參見Barth，2006和Zeisel，2008)。所有這些因子在許多組織中表達，并且不是肝臟特異性的。盡管CD81、SR-BI和緊密連接蛋白的過量表達可以使某些細胞系具有HCV敏感性，但是其他表達被鑒別的進入因子的細胞系仍然不能接受。這些發現提示存在其它介導或調節HCV進入的輔助進入因子。