[發(fā)明專利]生產(chǎn)透明質(zhì)酸官能化衍生物的方法及透明質(zhì)酸官能化衍生物的水凝膠的形成

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980147761.7
• 申請日: 2009-11-30
• 公開（公告）號: CN102227448A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 加埃塔諾·賈莫納;法比奧·帕倫博;喬凡娜·皮塔雷西
• 申請（專利權(quán)）人: 巴勒莫大學(xué)
• 主分類號: C08B37/00
• 分類號: C08B37/00;A61K31/728
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)官能化的透明質(zhì)酸衍生物和相關(guān)水凝膠的程序。更具體地，本發(fā)明涉及可用于將官能團(tuán)插入透明質(zhì)酸上的兩步驟方法，所述兩步驟方法通過在透明質(zhì)酸的羥基上形成特定的活性基團(tuán)并且隨后用包含作為末端部分的至少一個親核官能團(tuán)的側(cè)部分(pendent?portion)取代所插入的活性基團(tuán)來進(jìn)行。通過親核取代插入的基團(tuán)可包含作為另外的末端部分的另一親核官能團(tuán)，其可開發(fā)用于進(jìn)一步的化學(xué)官能化以便尤其是有利于產(chǎn)生水凝膠的透明質(zhì)酸鏈的交聯(lián)。

現(xiàn)有技術(shù)

透明質(zhì)酸(HA)是所有組織的細(xì)胞外基質(zhì)中存在的最豐富的未硫酸化的糖胺聚糖；HA是由D-葡萄糖醛酸(GlcUA)和N-乙酰基-D-氨基葡萄糖(GlcNAc)的重復(fù)單元構(gòu)成的多糖，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)可通過下式表示，該式顯示了兩個連續(xù)的重復(fù)單元(重復(fù)單元的數(shù)目n可以是這樣以便確定包括50000和幾百萬道爾頓之間的分子量)。

透明質(zhì)酸積極地參與大量重要的生物學(xué)過程例如細(xì)胞運動、細(xì)胞分化、傷口愈合。特別地，HA在軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的機(jī)體形成中起到關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)上的作用，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的機(jī)體形成發(fā)生以形成更豐富的蛋白聚糖，即聚集蛋白聚糖。

具有高分子量的透明質(zhì)酸被用于粘性手術(shù)和粘彈性補(bǔ)充療法，并且它被用于眼科領(lǐng)域以及作為可通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射應(yīng)用的潤滑油來減輕骨關(guān)節(jié)炎中的疼痛。

近來，已經(jīng)將幾種官能的或交聯(lián)的HA衍生物生產(chǎn)為薄膜或海綿以應(yīng)用于傷口上，其中這種產(chǎn)品具有愈合組織的性能。

在組織工程學(xué)領(lǐng)域-關(guān)于獲得受損的人類組織的再生或完全替換的有用技術(shù)的發(fā)展的新興學(xué)科-HA已被大量用于被稱為支架的三維多孔結(jié)構(gòu)的生產(chǎn)。這些基質(zhì)改進(jìn)組織細(xì)胞生長和分化以有利于組織再生和重建。

對于這些應(yīng)用，HA在被適當(dāng)?shù)厝〈垣@得水凝膠時是有用的。因為已知的水凝膠是由天然的或合成的聚合物或它們的衍生物或者由天然的和合成的聚合物的組合組成的，其中這些分子由于范德華相互作用、氫鍵結(jié)合、靜電鍵合或化學(xué)鍵合而相互作用，因此，水凝膠是能夠吸收水直到它們的干重的數(shù)百倍的親水性聚合物的網(wǎng)絡(luò)。考慮到水凝膠的親水特性和水凝膠的潛在的生物相容性，水凝膠受到增多的用于制藥上的和生物醫(yī)學(xué)制藥上的應(yīng)用的關(guān)注。

通過插入側(cè)官能團(tuán)的多糖類HA結(jié)構(gòu)的化學(xué)官能化具有獲得延長藥物釋放的制藥裝置(藥物遞送系統(tǒng))的目的；在這樣的系統(tǒng)中，藥物被物理或化學(xué)地連接于多糖載體，并且其按照能夠改進(jìn)藥物生物利用度的方式和時間釋放。

考慮到對于所提及的制藥上的、生物醫(yī)學(xué)的和化妝品的透明質(zhì)酸應(yīng)用的重大關(guān)注，對允許新的且更簡單的HA改性的新的化學(xué)策略的高需求是明顯的。于是，這些新的衍生物可被用來配合各種可能的應(yīng)用。

在過去，已經(jīng)描述了關(guān)于透明質(zhì)酸的羥基和羧基官能性的透明質(zhì)酸的幾種化學(xué)改性和在生物醫(yī)學(xué)或制藥領(lǐng)域中應(yīng)用的幾種HA衍生物。

例如，美國專利第4582865號(由Biomatrix?Inc.的Balasz等人)描述了通過在高堿性條件下與二乙烯基砜的反應(yīng)的HA交聯(lián)。歐洲專利申請EP0216453(Fidia?S.p.A.)描述了在極性非質(zhì)子溶劑中使用鹵代烷的透明質(zhì)酸鹽的酯化作用。這些衍生物已經(jīng)在制藥領(lǐng)域獲得了大量的應(yīng)用，例如用于組織工程學(xué)的支架以及作為控制藥物釋放的裝置。這些酯HA衍生物具有改良的物理化學(xué)特性，例如在有機(jī)溶劑如二甲亞砜中增加的溶解度，這些特性改進(jìn)工業(yè)性能以獲得纖維、多孔支架以及薄膜。

近來，已經(jīng)提出其他不同的化學(xué)策略以利用在葡萄糖醛酸部分的羧基上和在重復(fù)單元的羥基上的反應(yīng)，采用官能側(cè)鏈(pendant?chain)獲得透明質(zhì)酸官能化。特別地，幾篇文章描述了碳二亞胺化學(xué)(使用具有式R¹-N＝C＝N-R²的化合物)以獲得HA的D-葡萄糖醛酸部分的化學(xué)官能化。