[發明專利]作為表面活性蛋白在固體藥物制劑用作賦形劑的疏水蛋白

無效

• 申請號: 200980147522.1
• 申請日: 2009-11-13
• 公開（公告）號: CN102227215A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發明（設計）人: A·布斯;A·哈夫納;F·考夫曼;E·加博爾;G·莫伊雷爾;J·?？藸?/a>;G·布拉德雷
• 申請（專利權）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;C07K14/37;A61K9/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發明涉及表面活性蛋白作為藥物組合物制劑的賦形劑的用途，所述表面活性蛋白選自疏水蛋白(hydrophobin)，優選真菌疏水蛋白。本發明的一個主要目的是表面活性蛋白在植物制劑(galenic)應用中的用途，用于以有利的方式調節藥物的穩定性和釋放特征。根據本發明的表面活性蛋白的用途之一是通過混合所述表面活性蛋白和植物制劑組合物或者通過修飾藥劑形式的制劑，其中所述修飾是通過包被或摻入或形成骨架(matrix)。

技術背景

植物制劑形式的優化在使藥物制劑獲得充分的藥劑特性中發揮重要作用，所述特性例如優化的藥物釋放和對患者的便利。對于藥物組合物的制備，經常使用膠囊(膠囊劑藥物)。膠囊的殼通常包括生物聚合物，例如明膠、淀粉或其他合適的制藥惰性物質，如大分子底物的干燥膠體。在體內的生理學條件下，膠囊是可溶的、可消化的或可滲透的。由于多種有利的特性，膠囊經常用于配制固體、半固體或液體藥物：(a)甚至可以配制敏感的和技術上疑難的藥物組合物，(b)保護藥物免受環境危害(光、空氣、濕度)，(c)增加有效期和儲存期，(d)高的劑量可靠性，特別對于液體藥物，(e)優化和確保藥物釋放特征(具有或無緩釋效應)，(f)具有中性口味和味道的方便應用，(g)良好的耐受，(h)通過形狀、顏色和印記得以明確的鑒別從而增加藥物安全性。使用口服應用的膠囊的一個問題是在通過胃和腸的過程中的受控釋放?？梢酝ㄟ^用鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或丙烯酸樹脂的涂料進行包被，獲得對胃酸不同程度的抗性。

另一種植物制劑形式的口服施用藥物是使用耐受片劑制劑崩解的骨架。所述骨架包括例如，纖維素醚或交聯的直鏈淀粉，如US?6238698中公開的關于包含若干層的片劑，所述層包括骨架層和賦形劑層，所述賦形劑層增加了骨架層對崩解的耐受性。US?5407686公開了用于構建包含多層的片劑的組合物，其中一種是包含可溶性聚合物和增塑劑(plasticizer)的薄膜包衣。已公開了進一步的植物制劑形式，如微粒、膠束(micelle)或微囊(vesicle)，其中一些報道對降解具有增加的耐受或者緩釋。

作為新型賦形劑使用的本發明的表面活性蛋白可對這類植物制劑形式的制備改善產生顯著作用，例如骨架片劑、氣霧劑、懸浮液或液體藥物。

US?5538738描述了提供藥物或生物材料緩釋的系統，通過混合羥基羧酸與劑型來修飾延遲系統(retard?system)或儲存材料。WO?99/042086提出延長釋放的植物制劑形式，所述形式包含基于脂類物質的吸收促進劑。US?4859469公開了新型植物制劑形式，所述形式包含用微孔膜包被的微粒，所述微孔膜由合成的聚合物和制藥可接受的佐劑組成。

上述專利無一描述了表面活性蛋白作為表面活性賦形劑在制備藥物形式中的用途，表面活性蛋白例如疏水蛋白、chaplin、curlin或latherin。因而，本發明提供了賦予聚合物以有利的酸耐受和延長釋放特性的手段，即，用于上文概括的多種植物制劑用途。可預見的是在制備聚合物或聚合物包被的過程中混合表面活性蛋白以用于制藥用途。最明顯的優點是，當指定藥物釋放主要發生在腸道中時，或者甚至需要在腸道中受控釋放時，允許根據本發明的植物制劑形式的藥物通過胃。

當此類試劑吸附到分散顆粒的表面上時，表面活性蛋白可以改變界面的化學和物理特性。兩親性表面活性試劑由疏水的和親水的部分組成。疏水部分可吸附至非極性的表面上，或者被非極性相吸引，而親水部分會被極性表面或相吸引。因而，此類表面活性試劑可用于使親水的表面疏水化，和使疏水的表面親水化。某些表面活性試劑可以在任何親水-疏水界面上自我裝配成兩性分子膜。此類自我裝配可以顯著地改善(生物)聚合物的特性。在液/氣界面，表面活性試劑降低了水表面張力，導致水滴接觸角的改變。該參數可用于測量表面活性試劑的活性。表面活性試劑的使用可以對植物制劑形式在制備和性能方面的改善具有顯著的作用，例如對膠囊、丸劑、片劑、微粒和栓劑。一些天然起源的蛋白質作為表面活性試劑發揮作用。表面活性蛋白包括但不限于疏水蛋白、chaplin、curlin或latherin。