[發明專利]2?酰胺基丙醇型葡糖神經酰胺合成酶抑制劑

有效

• 申請號: 200980147488.8
• 申請日: 2009-10-02
• 公開（公告）號: CN102271678B
• 公開（公告）日: 2017-06-30
• 發明（設計）人: 克雷格·席格;西西莉亞·M·巴斯托斯;大衛·J·哈里斯;安琪拉絲·迪歐司;愛德華·李;理查·席爾瓦;麗莎·M·卡夫;蜜卡愛拉·樂維恩;卡珊卓拉·A·西拉卡;湯瑪斯·H·喬札菲亞克;斐德烈克·維尼克;向義彬;約翰·卡恩;廖俊凱
• 申請（專利權）人: 簡詹姆公司
• 主分類號: A61K31/4025
• 分類號: A61K31/4025;C07D295/10;C07D319/08;C07D405/06;C07D405/14;C07D407/14;C07D409/06;C07D409/12;C07D409/14;C07D413/06;C07D413/14;C07D417/14;C0
• 代理公司: 北京銀龍知識產權代理有限公司11243
• 代理人: 金鮮英

1.一種葡糖神經酰胺合酶抑制劑在制備治療患有多囊性腎病之個體的藥物中的應用，其中所述葡糖神經酰胺合酶抑制劑是通過結構式XXI表示的化合物：

或其藥學上可接受的鹽，其中：

Y是-H；

X是-(CR⁵R⁶)_n-Q-；Q是-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-C(S)S-、-C(O)NR⁷-、-NR⁷-、-NR⁷C(O)-、-NR⁷C(O)NR⁷-、-OC(O)-、-SO₃-、-SO-、-S(O)₂-、-SO₂NR⁷-、或-NR⁷SO₂-；并且R⁴是-H、取代的或未取代的脂肪烴基團、或取代的或未取代的芳基基團；或

X是-O-、-S-或-NR⁷-；并且R⁴是取代的或未取代的脂肪烴基團、或取代的或未取代的芳基基團；或

X是-(CR⁵R⁶)_n-；并且R⁴是取代的或未取代的環烷基團、或取代的或未取代的環鏈烯基團、取代的或未取代的芳基基團、-CN、-NCS、-NO₂或鹵素；或

X是共價鍵；并且R⁴是取代的或未取代的芳基基團；并且

R⁵和R⁶各自獨立地是-H、-OH、鹵素、或C1-C6烷氧基或C1-C6烷基基團；

n是1、2、3、4、5或6；

每個R⁷獨立地是-H或C1-C6烷基，或R⁷和R⁴與NR⁷R⁴的氮原子一起形成具有5-12元的非芳香族雜環基團，其任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代，該組的組成為：鹵素、＝O、＝S、＝N(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、羥基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)羰基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基、(C1-C6烷基)氨基以及(C1-C6二烷基)氨基；

每個R³⁰獨立地是

i)氫；

ii)任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代的芳基基團，該組的組成為：鹵素、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基以及鹵烷基；或

iii)任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代的烷基基團，該組的組成為：鹵素、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基以及鹵烷基；

每個A和B獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6鹵代烷氧基；

每個k’獨立地為0、1或2；

每個k”獨立地為0、1或2；并且

每個m’獨立地為0、1或2，

其中R⁴任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代，該組的組成為：鹵素、烷基、鹵烷基、Ar³、Ar³-Ar³、-OR⁵⁰、-O(鹵烷基)、-SR⁵⁰、-NO₂、-CN、-NCS、-N(R⁵¹)₂、-NR⁵¹C(O)R⁵⁰、-NR⁵¹C(O)OR⁵²、-N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)₂、-C(O)R⁵⁰、-C(S)R⁵⁰、-C(O)OR⁵⁰、-OC(O)R⁵⁰、-C(O)N(R⁵¹)₂、-S(O)₂R⁵⁰、-SO₂N(R⁵¹)₂、-S(O)R⁵²、-SO₃R⁵⁰、-NR⁵¹SO₂N(R⁵¹)₂、-NR⁵¹SO₂R⁵²、-V₄-Ar³、-V-OR⁵⁰、-V₄-O(鹵烷基)、-V₄-SR⁵⁰、-V₄-NO₂、-V₄-CN、-V₄-N(R⁵¹)₂、-V₄-NR⁵¹C(O)R⁵⁰、-V₄-NR⁵¹CO₂R⁵²、-V₄-N(R⁵¹)C(O)N(R⁵¹)₂、-V₄-C(O)R⁵⁰、-V₄-C(S)R⁵⁰、-V₄-CO₂R⁵⁰、-V₄-OC(O)R⁵⁰、-V₄-C(O)N(R⁵¹)₂-、-V₄-S(O)₂R⁵⁰、-V₄-SO₂N(R⁵¹)₂、-V₄-S(O)R⁵²、-V₄-SO₃R⁵⁰、-V₄-NR⁵¹SO₂N(R⁵¹)₂、-V₄-NR⁵¹SO₂R⁵²、-O-V₄-Ar³、-O-V₅-N(R⁵¹)₂、-S-V₄-Ar³、-S-V₅-N(R⁵¹)₂、-N(R⁵¹)-V₄-Ar³、-N(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂、-NR⁵¹C(O)-V₄-N(R⁵¹)₂、-NR⁵¹C(O)-V₄-Ar³、-C(O)-V₄-N(R⁵¹)₂、-C(O)-V₄-Ar³、-C(S)-V₄-N(R⁵¹)₂、-C(S)-V₄-Ar³、-C(O)O-V₅-N(R⁵¹)₂、-C(O)O-V₄-Ar³、-O-C(O)-V₅-N(R⁵¹)₂、-O-C(O)-V₄-Ar³、-C(O)N(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂、-C(O)N(R⁵¹)-V₄-Ar³、-S(O)₂-V₄-N(R⁵¹)₂、-S(O)₂-V₄-Ar³、-SO₂N(R⁵¹)-V₅-N(R⁵¹)₂、-SO₂N(R⁵¹)-V₄-Ar³、-S(O)-V₄-N(R⁵¹)₂、-S(O)-V₄-Ar³、-S(O)₂-O-V₅-N(R⁵¹)₂、-S(O)₂-O-V₄-Ar³、-NR⁵¹SO₂-V₄-N(R⁵¹)₂、-NR⁵¹SO₂-V₄-Ar³、-O-[CH₂]_p'-O-、-S-[CH₂]_p'-S-、以及-[CH₂]_q'-；

每個V₄獨立地是C1-C10亞烷基基團；

每個V₅獨立地是C2-C10亞烷基基團；

每個Ar³獨立地是芳基基團，該芳基基團的每一個任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代，該組的組成為：鹵素、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷氧基以及鹵烷基；并且

每個R⁵⁰獨立地是：

i)氫；

ii)芳基基團，該芳基基團任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代，該組的組成為：鹵素、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基以及鹵烷基；或

iii)烷基基團，該烷基基團任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代，該組的組成為：鹵素、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基以及鹵烷基；并且

每個R⁵¹獨立地是R⁵⁰；

并且每個R⁵²獨立地是：

i)芳基基團，該芳基基團任選地用選自下組的一個或兩個取代基來取代，該組的組成為：鹵素、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基以及鹵烷基；或

ii)烷基基團，該烷基基團任選地用選自下組的一個或多個取代基來取代，該組的組成為：鹵素、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、硝基、氰基、羥基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基以及鹵烷基；

每個p'是1、2、3或4；并且

每個q'是3、4、5或6；其中，除非特別指出，

每個脂肪烴基團、環烷基團、環鏈烯基團、烷基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基及鹵烷基獨立地包含一個與十個之間的碳原子；

并且芳基包括具有六至十四個環原子的碳環的芳環以及具有五至十四個選自碳以及至少一個雜原子的環原子的雜芳基環。