[發(fā)明專利]四取代的噠嗪HEDGEHOG途徑拮抗劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980145551.4
• 申請(qǐng)日: 2009-11-09
• 公開（公告）號(hào): CN102216292A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·M·克雷;P·A·希普斯金德;D·J·薩爾;T·威爾森(尼高桑);M·L·湯普森;J·A·巴斯蒂安
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類號(hào): C07D403/04
• 分類號(hào): C07D403/04;A61K31/501;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

本發(fā)明涉及Hedgehog途徑拮抗劑，更具體而言，涉及新的四取代的噠嗪及其治療用途。Hedgehog(Hh)信號(hào)傳導(dǎo)途徑通過指導(dǎo)細(xì)胞分化和增殖在胚胎模式形成和成人組織維護(hù)方面起重要的作用。包括SonicHedgehog(Shh)、Indian?Hedgehog(Ihh)和Desert?Hedgehog(Dhh)在內(nèi)的Hedgehog(Hh)蛋白家族是經(jīng)歷翻譯后修飾的分泌性糖蛋白，所述修飾包括自身催化性切割和將膽固醇與氨基端肽偶聯(lián)以形成具有信號(hào)傳導(dǎo)活性的片段。Hh與12次跨膜蛋白Ptch(Ptch1和Ptch2)結(jié)合，因而減輕Ptch介導(dǎo)的對(duì)Smoothened(Smo)的抑制。Smo活化觸發(fā)一系列胞內(nèi)事件，最終使Gli轉(zhuǎn)錄因子(Gli1、Gli2和Gli3)穩(wěn)定并表達(dá)對(duì)細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、血管發(fā)生和侵襲負(fù)責(zé)的Gli依賴性基因。

最近，基于Shh信號(hào)傳導(dǎo)的異常活化導(dǎo)致多種腫瘤、例如胰腺癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌和前列腺癌的形成的發(fā)現(xiàn)，Hh信號(hào)傳導(dǎo)已引起人們相當(dāng)大的興趣。在本領(lǐng)域中已報(bào)道了某些Hh拮抗劑，例如甾體生物堿化合物IP-609；氨基脯氨酸化合物CUR61414；和2，4-二取代的噻唑化合物JK18。WO2005033288公開了某些被認(rèn)為是hedgehog拮抗劑的1，4-二取代的酞嗪。類似地，WO2008110611公開了某些與診斷和治療hedgehog途徑相關(guān)病理學(xué)有關(guān)的1，4二取代的酞嗪化合物。

對(duì)有效的hedgehog途徑抑制劑、特別是那些具有所需藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒物學(xué)特性的hedgehog途徑抑制劑仍存在需求。本發(fā)明提供了新的四取代的噠嗪，它們是這種途徑的有效拮抗劑。

本發(fā)明提供了下式的化合物或其可藥用鹽：

其中：

R¹是氫、氟或氰基；且

R²和R³獨(dú)立地為甲基或氫。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明的化合物包含叔胺部分并且能夠與多種無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)以形成可藥用酸加成鹽。此類可藥用酸加成鹽和用于制備它們的常用方法為本領(lǐng)域所熟知。參見例如，P.Stahl等人，HANDBOOK?OF?PHARMACEUTICAL?SALTS：PROPERTIES，SELECTION?AND?USE(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，“Pharmaceutical?Salts”，Journal?of?Pharmaceutical?Sciences，第66卷，No.1，1977年1月。

本發(fā)明的具體實(shí)施方案包括式I化合物或其可藥用鹽，其中：

(a)R¹是氫；和

(b)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R²和R³中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是甲基。

本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含與可藥用賦形劑、載體或稀釋劑組合的式I化合物或其可藥用鹽。

本發(fā)明的化合物優(yōu)選被配制成通過多種途徑施用的藥物組合物。優(yōu)選，此類組合物用于口服或靜脈內(nèi)施用。此類藥物組合物和用于制備它們的方法為本領(lǐng)域所熟知。參見例如REMINGTON：THE?SCIENCE?ANDPRACTICE?OF?PHARMACY(A.Gennaro等人編輯，第19版，MackPublishing?Co.，1995)。

本發(fā)明還提供了治療患者中的腦癌、基底細(xì)胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前列腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、肝癌、腎癌或黑素癌的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的式I化合物、或其可藥用鹽。

應(yīng)理解的是，實(shí)際上所施用的化合物的量將由內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定，包括待治療的條件、所選的施用路徑、所施用的實(shí)際化合物、個(gè)體患者的年齡、重量和響應(yīng)、以及患者綜合征的嚴(yán)重度。每天劑量通常落入約0.1至約5mg/kg體重的范圍。在某些情況下，低于所述范圍下限的劑量水平可以綽綽有余，而在其他情況下，也可以使用更大的劑量。因此，上述劑量范圍不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明還提供了用作藥物的式I化合物或其可藥用鹽。

此外，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。具體而言，所述癌癥選自腦癌、基底細(xì)胞瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、膽道癌、前列腺癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、肝癌、腎癌或黑素癌。