[發明專利]制備環丙烷衍生物的方法

有效

• 申請號: 200980145478.0
• 申請日: 2009-11-12
• 公開（公告）號: CN102216243A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 梅忽而·塔哈格;彼得·珀依克勞爾;薩斯徹·布郎恩
• 申請（專利權）人: DSM精細化學奧地利NFG兩合公司
• 主分類號: C07B37/10
• 分類號: C07B37/10;C07B61/00;C07D333/78
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 李劍

本發明涉及一種使用銅金屬或銅氧化物作催化劑，通過卡賓和烯烴的加成來制備環丙烷衍生物的方法。

環丙烷衍生物是藥學活性化合物制備中一種有用的中間體。它們通常通過卡賓片段與烯烴在過渡金屬絡合物催化劑(例如銠或鈀絡合物)存在下的加成反應來制備。由于諸如銠和鈀的金屬價格較高，所以避免使用該金屬的替代性方法是令人期望的。

此外，使用金屬絡合物催化劑進行的卡賓加成需要從產物中分離催化劑的步驟，以便催化劑可以再利用。期望找到一種不需要分離步驟的催化劑，以便簡單并低成本地完成反應。這將使得用于制備所期望的環丙烷衍生物的方法可能成為高效的連續法。

現有技術，例如Doyle在Chem.Rev.(1986)86，919-39，詳細地記載了卡賓與烯烴的催化加成。Diaz-Requejo和Perez在J.Organometallic?Chemistry(2005)690，5441-50中討論了銅、銀和金絡合物催化劑。EP0774461A1中提到銠和銅催化劑在環丙烷化中的應用。JACS(1973)95：10，3300-3310中描述了其他的銅絡合物催化劑。

卡賓可以通過從重氮化合物中消去N₂來生成。重氮化合物的合成法已經很完善，例如可以用N-甲基-N-亞硝基對甲苯磺酰胺來制備重氮甲烷，并且可以通過甘氨酸酯的亞硝基化來制備重氮基乙酸酯。下列參考文獻中描述了重氮化合物的反應：Brückner，Reaktionsmechanismen，3?Auflage(2004)，Spectrum?Akad.Verlag.ISBN?3-8274-1579-9；Greiss，Annalen?der?Chemie，1858，106，123；和Bollinger，Tuma，L.D.Synlett(1996)407。但是，重氮化合物是潛在的危險性化合物；N₂的消去引起快速反應，這可能產生大量熱以及潛在的爆炸性，所以在其使用中必須非常小心。

Wiles和Watts在Eur.J.Org.Chem.(2008)10，1655-71中描述了連續流反應器的使用。

一直需要在工業規模上經濟、實用的環丙烷衍生物合成法。還需要用通過不僅經濟實用而且安全可靠的方法制成的易于得到的起始物料來合成環丙烷。此外，另一個目的是通過減少廢產物的產生或減少處理廢產物所用的能量而降低環丙烷衍生物的生產對環境的影響。

本發明人已令人驚訝地發現銅金屬和銅氧化物對某些卡賓與烯烴的加成有催化作用。已發現催化作用的程度能使該方法與使用已知銠金屬絡合物催化劑的方法相比經濟上更有利。

因此，本發明提供了一種通過如下來制備式(I)環丙烷衍生物的方法：

在銅金屬或銅氧化物的存在下使

與式：CR¹R²的卡賓在反應器中(可選在溶劑的存在下)反應，

其中R¹和R²每一個都獨立地為氫、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、芳基、雜芳基、雜環基(heterocyclyl)、碳環基(carbocyclyl)、雜環基、-C(O)R⁷或-NR⁸₂；

R³、R⁴、R⁵和R⁶每一個都獨立地為氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆烯基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜環基、碳環基、雜環基、-C(O)R⁹、-NR¹⁰₂、-SR¹¹、-S(O)R¹¹或-SO₂R¹¹；或R³和R⁶如上面所定義，而R⁴和R⁵一起形成環，該環是碳環基、雜環基、芳香族或雜芳香族的；

R⁷是氫、羥基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基或-NR¹⁰₂；