[發明專利]糖結合分子

有效

• 申請號: 200980145243.1
• 申請日: 2009-09-11
• 公開（公告）號: CN102215871A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: 海倫·康納里斯;加里·泰勒
• 申請（專利權）人: 圣安德魯斯大學董事會
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;G01N33/50;A61P31/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王旭

發明領域

本發明提供包含或應用糖結合分子的化合物，組合物，藥物和方法。更具體地的，本發明提供治療由病原體，特別是微生物病原體，引起或促成的疾病和/或病癥的手段及篩選，鑒定，檢測，給糖加標簽和/或標記糖的方法。

發明背景

大多數哺乳動物細胞表面富有復合糖并且很多病原體利用這些復合糖的末端糖在發病機制初期階段進行細胞附著。以實例說明，病毒病原體流行性感冒和副流行性感冒都與哺乳動物細胞表面的唾液酸受體結合。

唾液酸的識別由凝集素或凝集素樣分子和它們相應的受體介導(3)。在大多數情況下，結合唾液酸的凝集素，其也包含幾種病毒糖蛋白和細菌毒素(2，4)，以及哺乳動物凝集素超家族例如涎免凝集素(5)和選凝素(6)，由于這些分子的多價性質，它們以相對高親和力與它們的受體結合，因而減少了大多數蛋白質-糖相互作用所關聯的固有的低親和力(7，8)。通常，這樣的凝集素結合單價和雙價唾液酸糖苷(sialoside)的締合常數(K_a)可達到10⁴M^-1。然而，由于它們的多價性，有些唾液酸結合凝集素可以和多價的細胞表面多糖相互作用以通過親和性(avidity)作用取得達到10⁹M^-1的親和力。這些被增加的親和力已顯示出一部分原因是由于經配體結合促成的蛋白質結構包裝的改善，這與有利的結合能量學相關(9-11)。其中研究最多的多價凝集素-唾液酸相互作用中的一種是流感病毒三聚血凝素，與當一個或兩個實體不在多價狀態時大約4x10²M^-1的親和力相比(12)，其能獲得至10⁸M^-1的親和力。

唾液酸酶，或神經氨酸酶，催化從很多種復合糖而來的唾液酸的水解作用并常常是模塊式酶，包含粘附于蛋白質催化核心的附屬組件。這些組件中有些已經被識別為糖結合組件(CBMs).CBMs廣泛發現于糖苷水解酶中且是不連續的，非催化性組件，它們的存在目的主要是使母體酶靶向它們的底物通過增加底物表面酶的濃度來進行有效水解(13)。在糖基水解酶結構中組件可以是單個的，串聯的或多重的。研究表明當和母體分子分離時，它們可以和它們特異性的多糖獨立性地結合，并且當分離成串聯式時，也可以表現為協同方式(14，15)。基于主要的序列相似性，目前CBMs被歸類進52個家族(http://www.cazy.org/fam/acc_CBM.html)。CBMs結構中的細微差別能導致多種多樣的配體特異性，這使CBMs成為一個用來闡明蛋白質-糖機制具有吸引力的系統。

一個題名為“Engineering?Multivalent?Sialic?Acid?Recognition?using?the?CBM40?module?from?Vibrio?cholerae?Sialidase(利用來自霍亂弧菌唾液酸酶的CBM40組件來改造多價唾液酸識別)”的海報(公開發表于2008年5月17日：見http://www.biochem.emory.edu/conferences/glycot/Images/GlycoTProgram-Posters.pdf)描述了通過多價性來研發對唾液酸具有增加的親和力的試劑。然而，該海報沒有公開這樣的試劑在治療由病原體引起的疾病和/或病癥中有任何應用。

已經有充分的記載，即目前具有的流感抗病毒藥(特別是，羅氏(Roche)的達菲)有遞增的耐藥性并且已經強調了尋找替代性方法來抵抗流感的需要。先前的研究已經表明利用無毒性的凝集素，例如來自接骨木的SNA凝集素作為一種流感病毒抑制劑，但是這顯示與唾液酸微弱的結合力并有賴于兩個或三個不同的糖結構部分的存在以識別和有效的抑制。最近利用一種稱為DAS181(Fludase，由NexBio?Inc.研發)的重組唾液酸酶-融合蛋白質的工作當前正在作為這些備選的另外一種進行研究。這種蛋白質有效地在上皮細胞的表面去除了唾液酸，使得病毒無法和受體結合。然而，利用唾液酸酶來去除唾液酸，這同時可能暴露隱藏的受體，而它們可能作為其它病原體的受體。

本發明目的在于提供有利于治療由病原體引起的疾病和/或病癥的化合物，組合物，藥物和方法，并消除與現有技術相關的問題。

發明概述

本發明基于這樣的發現，即糖結合分子(CBMs)可用于抵抗和/或預防疾病或病癥，所述疾病或病癥的發生是病毒和/或細菌病原體感染所導致的。