[發明專利]PCSK9拮抗劑

有效

• 申請號: 200980145121.2
• 申請日: 2009-09-11
• 公開（公告）號: CN102333542A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 梁鴻;亞斯米納.N.阿布迪切;賈維爾.F.查帕羅里格斯;布魯斯.C.戈梅斯;朱莉.J.L.霍金斯;喬米.龐斯;邱夏楊;帕維爾.斯特羅普;王宇莉
• 申請（專利權）人: 瑞納神經科學公司;美國輝瑞有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P3/06;C07K16/40
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉蕾;沙捷

1.一種PCSK9的拮抗劑，其包含與PCSK9相互作用且對受試對象施用時降低所述受試對象血液中低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的經分離的抗體、肽或適體。

2.一種經分離的抗PCSK9抗體，所述抗體與PCSK9特異性結合，且當利用Huh7細胞的LDL受體(LDLR)下調(down-regulation)試驗進行活體外測量時所述抗體是PCSK9介導效應LDLR水平的完全拮抗劑。

3.一種經分離的抗體，所述抗體拮抗以活體外PCSK9與LDLR結合所測量的PCSK9與LDLR的細胞外相互作用，并且對個體施用時降低所述個體血液中LDL膽固醇。

4.如權利要求2或3所述的抗體，其中所述抗體是人源化抗體、人抗體或嵌合抗體。

5.如權利要求2所述的抗體，其中所述抗體辨識人PCSK9上的表位，所述表位包含PCSK9氨基酸序列SEQ?ID?NO：53的氨基酸殘基153-155、194、195、197、237-239、367、369、374-379和381。

6.如權利要求5所述的抗體，其中人PCSK9上的抗體表位不包含PCSK9氨基酸序列SEQ?ID?NO：53的一個或多個氨基酸殘基71、72、150-152、187-192、198-202、212、214-217、220-226、243、255-258、317、318、347-351、372、373、380、382-383。

7.如權利要求3所述的抗體，其中所述抗體辨識人PCSK9上的表位，所述表位與和LDLR的EGF樣結構域相互作用的PCSK9表面重迭超過約75％。

8.一種經分離的抗體，所述抗體包含PCSK9結合區，所述PCSK9結合區競爭或辨識PCSK9的第一表位，所述第一表位與經單克隆抗體辨識的第二表位重迭，所述單克隆抗體選自由保藏于美國菌種保存中心(ATCC)的登錄號PTA-8986的雜交瘤細胞系所產生的5A10、由保藏于美國菌種保存中心的登錄號PTA-8985的雜交瘤細胞系所產生的4A5、由保藏于美國菌種保存中心的登錄號PTA-8984的雜交瘤細胞系所產生的6F6或由保藏于美國菌種保存中心的登錄號PTA-8983的雜交瘤細胞系所產生的7D4。

9.一種經分離的抗體，所述抗體與PCSK9特異性結合且包含具有SEQ?ID?NO：8、59或60所示的氨基酸序列的重鏈可變區(VH)互補決定區1(CDR1)、具有SEQ?ID?NO：9或61所示的氨基酸序列的VH?CDR2、和/或具有SEQ?ID?NO：10所示的氨基酸序列的VH?CDR3，或者它們在CDR1、CDR2和/或CDR3中具有一個或多個保守氨基酸取代的變異體。

10.一種經分離的抗體，所述抗體包含具有SEQ?ID?NO：11所示的氨基酸序列的輕鏈可變區(VL)CDR1、具有SEQ?ID?NO：12所示的氨基酸序列的VL?CDR2、和/或具有SEQ?ID?NO：13所示的氨基酸序列的VL?CDR3，或者他們在CDR1、CDR2和/或CDR3中具有一個或多個保守氨基酸取代的變異體。

11.如權利要求10所述的抗體，所述抗體還包含具有SEQ?ID?NO：59或8所示的氨基酸序列的VH?CDR1、具有SEQ?ID?NO：61或9所示的氨基酸序列的VH?CDR2、和/或具有SEQ?ID?NO：10所示的氨基酸序列的VH?CDR3，或者它們在CDR1、CDR2和/或CDR3中具有一個或多個保守氨基酸取代的變異體。

12.如權利要求11所述的抗體，其中所述VH?CDR1的變異體包含在SEQ?ID?NO：59的氨基酸位置8上的取代、所述VH?CDR2的變異體包含在SEQ?ID?NO：9的一個或多個氨基酸位置3、4、5、6及7上的取代、和/或所述VH?CDR3的變異體包含在SEQ?ID?NO：10的氨基酸位置7及9上的一個或二個取代。

13.如權利要求11所述的抗體，其中所述VH區包含SEQ?ID?NO：54且所述VL區包含SEQ?ID?NO：53。