[發明專利]包含腦膜炎奈瑟氏球菌的蛋白質NMB0964的疫苗

有效

• 申請號: 200980144843.6
• 申請日: 2009-03-06
• 公開（公告）號: CN102215863A
• 公開（公告）日: 2011-10-12
• 發明（設計）人: M·P·波斯;J·普爾曼;M·斯托克;J·P·M·托馬森;V·維南茨
• 申請（專利權）人: 葛蘭素史密絲克萊恩生物有限公司;烏得勒支大學
• 主分類號: A61K39/095
• 分類號: A61K39/095;C07K14/22
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;龐立志

發明領域

本發明涉及用于預防由奈瑟氏球菌屬(Neisseria)細菌，特別是腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria?meningitidis)引起的疾病的免疫原性組合物。

發明背景

奈瑟氏球菌菌株是許多人類疾病的致病因子，需要開發針對該菌的有效疫苗。特別是淋病奈瑟氏球菌(Neisseria?gonorrhoeae)和腦膜炎奈瑟氏球菌引起的可通過接種疫苗治療的疾病。

淋病奈瑟氏球菌是淋病的病因，淋病是一種最常報道的性傳播疾病，估計全球的年發病數為6200萬例(Gerbase等，1998?Lancet?351；(增刊3)2-4)。淋病的臨床表現包括泌尿生殖道、咽喉或直腸黏膜炎癥和新生兒眼部感染。女性淋球菌感染增加，可導致不育、異位妊娠、慢性盆腔炎和輸卵管卵巢膿腫形成。復合淋病伴有敗血病、關節炎、心內膜炎和腦膜炎。

抗生素抗性的淋球菌菌株的巨大數量造成與淋病有關的發病率和并發癥增加。一種有吸引力的替代抗生素治療淋病的方法可能是使用接種疫苗進行預防。目前沒有淋病奈瑟氏球菌感染的疫苗。

腦膜炎奈瑟氏球菌是一種重要的病原體，尤其是在兒童和年青人中。敗血病和腦膜炎是侵襲性腦膜炎球菌病(IMD)最危急生命的形式。這種疾病因其高發病率和死亡率而成為全世界的健康問題。

根據莢膜多糖的抗原性差異，已鑒定出13種腦膜炎奈瑟氏球菌血清群/血清型，其中最常見的是造成全球疾病90％的A、B和C群。在歐洲、美國和幾個拉丁美洲國家，B血清群是腦膜炎球菌病的最常見原因。

已開發出基于血清群A、C、W和Y的莢膜多糖的疫苗，并且表明可控制腦膜炎球菌病的爆發(Peltola等，1985?Pediatrics?76；91-96)。然而，B血清群的免疫原性差，只誘導主要是IgM同種型的短暫性抗體應答(Ala′Aldeen?D?and?Cartwright?K?1996，J.Infect.33；153-157)。因此，目前沒有明顯有效的針對B血清群腦膜炎球菌的疫苗，在氣溫最溫和的國家，這種B血清群腦膜炎球菌是造成大多數腦膜炎球菌病的原因。由于B血清型腦膜炎球菌病的發病率在歐洲、澳大利亞和美國升高，多發生在5歲以下兒童中，因此這尤其成問題。由于多糖莢膜與人神經細胞黏著分子的免疫相似性而造成其免疫原性差，因此開發針對B血清群腦膜炎球菌的疫苗顯得特別困難。因此，生產疫苗的策略一直集中在腦膜炎球菌外膜表面暴露的結構上，但卻受阻于菌株間這些抗原的明顯變異。

進一步開發引入了由外膜囊泡(vesicles)構成的疫苗，其可含有許多構成細菌膜的正常內含物的蛋白質。其中之一是針對腦膜炎奈瑟氏球菌B和C血清群的古巴VA-MENGOC-BC疫苗(Rodriguez等，1999?Mem?Inst.Oswaldo?Cruz，Rio?de?Janeiro?94；433-440)。這種疫苗是設計來對抗在古巴通過接種計劃使用莢膜多糖AC疫苗不能消除的侵襲性腦膜炎球菌病的爆發。主要的血清群是B和C，疫苗成功控制了爆發，估計針對腦膜炎奈瑟氏球菌的B血清群菌株的疫苗功效為83％(Sierra等，1990?In?Neisseria，Walter?Gruyter，Berlin，M.Achtman等(編著)，第129-134頁；Sierra等，1991，NIPH?Ann?14；195-210)。這種疫苗針對某次特定爆發是有效的，然而所引起的免疫應答卻不能防御腦膜炎奈瑟氏球菌的其它菌株。

隨后在拉丁美洲進行了由同源和異源B血清群腦膜炎球菌菌株引起的流行病期間的功效研究表明，在年齡較大的兒童和成人中有一些功效，但是在感染風險最大的年齡較小的兒童中其功效顯著較低(Milagres等，1994，Infect.Immun.62；4419-4424)。在有多菌株地方病的國家(例如英國)，這類疫苗的功效如何仍有疑問。針對異源菌株的免疫原性研究表明，只有有限的交叉反應性血清殺菌活性，尤其是在嬰幼兒中(Tappero等，1999，JAMA?281；1520-1527)。

在挪威，使用在斯堪的納維亞盛行的典型血清型B的分離株開發出第二種外膜囊泡疫苗(Fredriksen等，1991，NIPH?Ann，14；67-80)。在臨床試驗中對這種疫苗進行了試驗，發現29個月后的保護功效為57％(Bjune等，1991，Lancet，338；1093-1096)。