[發明專利]三嗪、嘧啶和吡啶類似物和它們作為治療劑和診斷探針的應用

有效

• 申請號: 200980144674.6
• 申請日: 2009-11-10
• 公開（公告）號: CN102209714A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: V·茨米利亞諾維奇;N·茨米利亞諾維奇;B·吉斯;M·懷曼
• 申請（專利權）人: 巴塞爾大學
• 主分類號: C07D251/18
• 分類號: C07D251/18;C07D401/04;C07D413/04;C07D401/12;C07D403/04;C07D403/12;C07D403/14;C07D405/04;C07D405/14;C07D409/04;C07D413/14;C07D417/04;C07
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

1.式(I)的化合物，

和其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝物、N-氧化物衍生物及藥學上可接受的鹽，其中：

Q＝N，G＝N，U＝N(式(Ia)至(Id)的基于三嗪的化合物)；

Q＝C，G＝C，U＝N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；

Q＝C，U＝C，G＝N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；

U＝C，G＝C，Q＝N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；

Q＝CR_z，G＝N，U＝N(式(If)至(Ii)的基于稠合的嘧啶的化合物)；或

Q＝CR_z，G＝C，U＝N(式(If)至(Ii)的基于稠合的吡啶的化合物)；

其中R_z選自：

(1)氫，(2)氰基，(3)鹵素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，(8)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物(聚乙二醇化的連接物)、光-可切割的連接物、氧化還原反應-可切割的連接物)，(9)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分，(10)F、Cl、Br、I、-C(C₁-C₆-烷基)₂NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₀R₁₁、-C(R₁₄R₁₅)_nNR₁₂C(＝Y)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂S(O)₂R₁₀、-CH(OR₁₀)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)NR₁₂OR₁₀、-C(＝O)NR₁₂S(O)₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₂(CR₁₄R₁₅)_mNR₁₀R₁₁、-NO₂、-NHR₁₂、-NR₁₂C(＝Y)R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂S(O)₂R₁₀、-NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀雜芳基；或C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀雜芳基；

其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)OR₁₀、(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂SO₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nSO₂R₁₀、-NR₁₀R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)R₁₀、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂SO₂R₁₀、＝NR₁₂、OR₁₀、-OC(＝Y)R₁₀、-OC(＝Y)OR₁₀、-OC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-OS(O)₂(OR₁₀)、-OP(＝Y)(OR₁₀)(OR₁₁)、-OP(OR₁₀)(OR₁₁)、SR₁₀、-S(O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-S(O)(OR₁₀)、-S(O)₂(OR₁₀)、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、-SC(＝Y)NR₁₀R₁₁、任選地取代的C₁-C₁₂烷基、任選地取代的C₂-C₈烯基、任選地取代的C₂-C₈炔基、任選地取代的C₃-C₁₂碳環基、任選地取代的C₂-C₂₀雜環基、任選地取代的C₆-C₂₀芳基、和任選地取代的C₁-C₂₀雜芳基；

X是CR_x或O、S、NR_y，其中R_x和R_y獨立地選自：

(1)氫，(2)氰基，(3)鹵素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，(8)連接部分(疏水的、親水的、光-可切割的、氧化還原反應-可切割的連接物)，(9)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)；

所述連接部分選自：

任選地取代的C₁-C₂₀烷基、任選地取代的鹵素取代的C₁-C₂₀烷基、任選地取代的C₁-C₂₀烷氧基、任選地取代的鹵素取代的C₁-C₂₀烷氧基、任選地取代的C₁-C₂₀聚乙二醇化的烷基；

所述標簽分子選自：

染料分子、熒光團染料(例如氟硼熒或羅丹明衍生物)、生物素、聚合物樹脂或反應基團(例如丙烯酰胺、碘乙酰胺、氟乙酰胺、氯乙酰胺、溴乙酰胺、光反應性的化學基團、環氧乙烷羧酰胺、氧化還原反應反應性的化學基團)；

R_3x、R_3y、R_3z和R_3p獨立地選自：

氫、F、Cl、Br、I、-C(C₁-C₆烷基)₂NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₀R₁₁、-C(R₁₄R₁₅)_nNR₁₂C(＝Y)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂S(O)₂R₁₀、-CH(OR₁₀)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)NR₁₂OR₁₀、-C(＝O)NR₁₂S(O)₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₂(CR₁₄R₁₅)_mNR₁₀R₁₁、-NO₂、-NHR₁₂、-NR₁₂C(＝Y)R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂S(O)₂R₁₀、-NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀雜芳基；或其中所述C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀雜芳基在嗎啉的鄰位碳原子處被取代，并形成稠合的雙環嗎啉基；

其中所述烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基和雜芳基任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)OR₁₀、(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂SO₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nSO₂R₁₀、-NR₁₀R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)R₁₀、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂SO₂R₁₀、＝NR₁₂、OR₁₀、-OC(＝Y)R₁₀、-OC(＝Y)OR₁₀、-OC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-OS(O)₂(OR₁₀)、-OP(＝Y)(OR₁₀)(OR₁₁)、-OP(OR₁₀)(OR₁₁)、SR₁₀、-S(O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-S(O)(OR₁₀)、-S(O)₂(OR₁₀)、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、-SC(＝Y)NR₁₀R₁₁、任選地取代的C₁-C₁₂烷基、任選地取代的C₂-C₈烯基、任選地取代的C₂-C₈炔基、任選地取代的C₃-C₁₂碳環基、任選地取代的C₂-C₂₀雜環基、任選地取代的C₆-C₂₀芳基、和任選地取代的C₁-C₂₀雜芳基；

R₁選自：

(1)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(12)-C(C₁-C₆烷基)₂NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₀R₁₁、-C(R₁₄R₁₅)_nNR₁₂C(＝Y)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂S(O)₂R₁₀、-CH(OR₁₀)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)NR₁₂OR₁₀、-C(＝O)NR₁₂S(O)₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₂(CR₁₄R₁₅)_mNR₁₀R₁₁、-NO₂、-NHR₁₂、-NR₁₂C(＝Y)R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂S(O)₂R₁₀、-NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀雜芳基；

R₂選自：

(1)氫，(2)氰基，(3)硝基，(4)鹵素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的雜芳基，(10)取代的和未取代的雜環基，(11)取代的和未取代的環烷基，(12)-COR_2a，(13)-CO₂R_2a，(14)-CONR_2aR_2b，(15)-NR_2aR_2b，(16)-NR_2aCOR_2b，(17)-NR_2aSO₂R_2b，(18)-OCOR_2a，(19)-OR_2a，(20)-SR_2a，(21)-SOR_2a，(22)-SO₂R_2a，和(23)-SO₂NR_2aR_2b，(24)連接部分(疏水的連接物、親水的連接物、光-可切割的連接物、氧化還原反應-可切割的連接物)，(25)含有共價鍵合的TAG-分子的連接部分(TAG可以是熒光體、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反應基團)；

其中R_2a和R_2b獨立地選自(a)氫，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的或未取代的芳基，(d)取代的或未取代的雜芳基，(e)取代的或未取代的雜環基，和(f)取代的或未取代的環烷基，

其中R₁₀、R₁₁和R₁₂獨立地是H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀雜芳基，

或R₁₀、R₁₁與它們連接的氮一起任選地形成C₃-C₂₀雜環，所述雜環任選地含有一個或多個選自N、O或S的額外環原子，其中所述雜環任選地被一個或多個獨立地選自下述的基團取代：氧代、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳環基、C₂-C₂₀雜環基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀雜芳基；

其中R₁₄和R₁₅獨立地選自：H、C₁-C₁₂烷基或-(CH₂)_n-芳基，

或R₁₄和R₁₅與它們連接的原子一起形成飽和的或部分不飽和的C₃-C₁₂碳環

其中

Y是O、S或NR₁₂；

m是0、1、2、3、4、5或6；

n是1、2、3、4、5或6；且

t是2、3、4、5或6。