[發(fā)明專利]小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的治療方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980144400.7
• 申請(qǐng)日: 2009-11-06
• 公開（公告）號(hào): CN102209729A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 格哈德·祖格邁爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 米克羅麥特股份公司
• 主分類號(hào): C07K16/28
• 分類號(hào): C07K16/28;C07K16/46
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療、改善或消除小兒急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的方法，該方法包含向需要其的小兒ALL患者給予包含CD19xCD3雙特異性單鏈抗體構(gòu)建體的藥物組合物。

背景技術(shù)

對(duì)于現(xiàn)在的兒童ALL治療，無(wú)事故(event-free)存活率為約75％。所以，復(fù)發(fā)仍然頻繁。ALL復(fù)發(fā)處理中的問(wèn)題是：白血病細(xì)胞的抗性，和患者在已經(jīng)接受第一線強(qiáng)化治療之后對(duì)第二輪治療的耐受性降低，導(dǎo)致緩解率降低、隨后復(fù)發(fā)的發(fā)病率升高和總體療效下降。強(qiáng)化綜合化療因而是目前誘導(dǎo)第二次完全緩解所必需的。根據(jù)各種預(yù)后因素，可用單獨(dú)的化療和腦照射維持緩解，或者可用干細(xì)胞移植的強(qiáng)化治療維持緩解(Henze?G，von?Stackelberg?A，Relapsed?acute?lymphoblastic?leukemia.在：Childhood?Leukemias，C-H?Pui?ed.Cambridge：Cambridge?University?Press；2006，p.473-486)。

雖然對(duì)患有急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)兒童的治療已取得巨大進(jìn)展(參見，例如Moricke等人，Blood?111(2008)，p.4477；Moghrabi等人，Blood109(2007)，p.896)，但是復(fù)發(fā)性ALL仍然是第四種最常見的小兒惡性腫瘤(Gaynon，Cancer?82(1998)，p.1387)。尤其對(duì)于在診斷后三年內(nèi)伴有早期骨髓復(fù)發(fā)的患者而言，用于這些患者的療法不能令人滿意，并且到目前為止同種異體干細(xì)胞移植是唯一已知的治愈方法。雖然移植后供體淋巴細(xì)胞輸注(DLI)可通過(guò)誘導(dǎo)移植物抗白血病(GvL)效應(yīng)而誘導(dǎo)少數(shù)患者的緩解(Loren等人，BMT?41(2008)，p.483)，但是造血干細(xì)胞移植(HSCT)之后的化療難治性復(fù)發(fā)與不良預(yù)后相關(guān)。第二次HSCT可能是一種選擇，已經(jīng)報(bào)道了一些長(zhǎng)期存活者。但是，在HSCT之前的疾病狀態(tài)對(duì)移植后的療效有預(yù)測(cè)作用，已知患有形態(tài)學(xué)疾病或MRD水平持續(xù)大于10^-4個(gè)白血病原細(xì)胞(leukemic?blasts)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，且療效很差(Bader等人，J?Clin?Oncol.27(2009)，p.377-84)。由此可知，第二次HSCT之前的疾病狀態(tài)最重要，應(yīng)盡一切努力獲得另一個(gè)緩解期。雖然可使用最近推出的難治性白血病的化療劑(Jeha，Semin?Hematol.46(2009)，76-88)，但是在HSCT之后復(fù)發(fā)的患者經(jīng)常患有化療難治性疾病，這些患者對(duì)化療相關(guān)的毒性非常敏感。對(duì)于這些患者，需要用非化療和低毒性策略誘導(dǎo)此類患者的緩解。

由于常規(guī)小兒ALL療法存在上述缺陷，所以仍需要改進(jìn)的治療方案。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及治療、改善或消除小兒急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的方法，該方法包含向需要其的小兒ALL患者給予包含CD19xCD3雙特異性單鏈抗體構(gòu)建體的藥物組合物。這種使用T細(xì)胞結(jié)合抗體的免疫學(xué)方法首次提供了小兒ALL的非化療性和低毒性療法。

最近，I期研究已證明，CD19xCD3雙特異性單鏈抗體(blinatumomab)對(duì)復(fù)發(fā)性CD19-陽(yáng)性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)有顯著的臨床活性，因?yàn)橐延^察到引人注目的腫瘤部分消退和全部消退(Bargou等人，Science321(2008)：974-7)。

在進(jìn)一步、仍在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，用所述CD19xCD3雙特異性單鏈抗體治療消除了非移植性MRD-陽(yáng)性CD19⁺ALL成人患者的化療難治性白血病細(xì)胞。

現(xiàn)已在兩個(gè)同情性使用(compassionate-use)情況下意外地發(fā)現(xiàn)，所述CD19xCD3雙特異性單鏈抗體不僅適于治療非移植性成人患者的ALL，而且適于治療包括化療和同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)在內(nèi)的常規(guī)ALL療法難以治療的小兒(或兒童)復(fù)發(fā)性ALL。

在此，本發(fā)明人報(bào)道了CD19xCD3雙特異性抗體對(duì)兩名兒童(以下稱為患者1和2)的有效的抗白血病作用，該兩名兒童是在接受來(lái)自匹配的無(wú)關(guān)(matched?unrelated)及半相合(haploidentical)供體的同種異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)之后，經(jīng)受化療難治性復(fù)發(fā)的B-前體急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者。