[發明專利]年齡相關的黃斑變性中的遺傳多態性

有效

• 申請號: 200980144066.5
• 申請日: 2009-11-05
• 公開（公告）號: CN102203296A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 羅伯特·R·格雷厄姆;蒂莫西·W·貝倫斯;聰措·揚楚萊夫;霍華德·夏皮羅
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩

相關申請

本申請根據35USC?119(e)要求2008年11月5日提交的美國臨時專利申請號61/111,667和2009年5月1日提交的美國臨時專利申請號61/174,856的權益，其內容通過引用并入本文。

發明領域

本發明一般涉及人類疾病的治療。更具體地，本發明涉及濕性年齡相關的黃斑變性(wet?age-related?macular?degeneration(AMD))。

發明背景

AMD是老人中嚴重、不可逆視力喪失的主要原因。Bressler(2004)JAMA?291：1900-01。其特征是：廣泛范圍的臨床和病理的發現，包括已知為脈絡膜小疣的淺黃色斑點、視網膜色素上皮(RPE)的破壞、脈絡膜新血管形成(CNV)和盤狀黃斑變性。疾病的表現分為兩種形式：非滲出性的(干性)和滲出性的(濕性或新血管性)。最近，已經批準了用于治療濕性AMD的幾種療法-使用維替泊芬(verteporfin，(Visudyne))的光動力學療法；VEGF結合適體(aptamer)，培加他尼(pegaptantib(Macugen))；和抗-VEGF抗體片段，雷珠單抗(ranibizumab，(Lucentis))。

當特定基因中不同等位基因導致不同表型時，群體中出現遺傳多態性，該不同表型包括疾病的發生或進展以及對治療性藥物的反應性。已經鑒定了與AMD的發生或進展相關的多種多態性(例如，Despriet等人.(2007)Arch.Ophthalmol.(眼科學檔案)125：1270-71；Seddon等人.(2007)JAMA297：1793-99，2585；Boon等人.(2008)Am.J.Human?Genet.(美國人類遺傳學雜志)82：516-23)。以前的工作已經顯示補體因子H(complement?factor?H，CFH)基因的氨基酸位點402的特定多態性與對PDT的反應相關，該PDT使用維替泊芬或核準標示外使用的(off-label)貝伐單抗療法治療AMD(Brantley等人.(2008)Eye(眼)2月22日在線發表，第1-6頁；Brantley等人.(2007)Ophthalmology(眼科學)114：2168-73)。預測特定療法的效力或安全性的多態性的鑒定可用于更好地定制對那些將從中最佳獲益的患者的療法。

發明概述

本發明部分基于遺傳多態性的鑒定，該遺傳多態性可預測AMD風險或預測患有AMD的患者將受益于高親和力抗-VEGF抗體治療的增加的可能性。

一方面，本發明提供預測濕性AMD患者是否具有受益于高親和力抗-VEGF抗體治療的增加的可能性的方法，包括篩選分離自所述患者的樣品以獲得對應于rs1061170的補體因子H基因(CFH)Y402H等位基因的基因組多態性，其中如果所述對應基因型包含CC或CT，則所述患者具有受益于所述治療的增加的可能性。另一方面，本發明提供預測濕性AMD患者是否具有受益于抗-VEGF抗體治療的增加的可能性的方法，包括篩選分離自所述患者的樣品以獲得對應于rs17611的C5補體成分基因(C5complement?component?gene，C5)I802V等位基因的基因組多態性，其中如果所述對應基因型包含AA或AG，則所述患者具有受益于所述治療的增加的可能性。還一方面，本發明提供預測濕性AMD患者是否具有受益于抗-VEGF抗體治療的增加的可能性的方法，包括篩選分離自所述患者的樣品以獲得對應于rs10490924的HrtA絲氨酸蛋白酶1(HrtA?serine?protease?1，HTRA1)A69S等位基因的基因組多態性，其中如果所述對應基因型包含GT，則所述患者具有受益于所述治療的增加的可能性。在一些實施方案中，該方法還包括用抗-VEGF抗體治療所述患者。