[發(fā)明專(zhuān)利]鹽皮質(zhì)激素受體激活的生物標(biāo)志物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980143572.2
• 申請(qǐng)日: 2009-10-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102197146A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 弗雷德里克·雅斯;妮科萊特·法爾曼;亞尼斯·圣瑪麗;塞利娜·拉圖什;馬爾雅·斯特曼
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C12Q1/68
• 分類(lèi)號(hào): C12Q1/68;G01N33/68
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及患者中鹽皮質(zhì)激素受體(MR)激活的生物標(biāo)志物。

背景技術(shù)

鹽皮質(zhì)激素受體(MR)是包括糖皮質(zhì)激素受體(GR)、雄激素受體(AR)、孕激素受體(PR)和雌激素受體(ER)的經(jīng)典類(lèi)固醇激素受體中的一個(gè)成員(Funder，1997)。這些受體是調(diào)節(jié)從器官發(fā)育和分化到情緒控制和應(yīng)激反應(yīng)的多種生理過(guò)程的激素激活的轉(zhuǎn)錄因子(Beato等，1995)。針對(duì)MR的生理激素是醛固酮，其是由腎上腺分泌的類(lèi)固醇激素。

MR已在血管、腦和心臟的非上皮位點(diǎn)上被定位(Bonvalet?JP等，1995；Lombes?M等，1992；Tanaka?J.等，1997)。在過(guò)去10年中，有許多研究表明鹽皮質(zhì)激素的非上皮作用造成血管和心肌的纖維化和營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)(Brilla?CG.等，1992，Ullian?ME.等，1992；Young?M.等，1994)。另外，已經(jīng)在包括人內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)(Hatakeyama?H.等，1994)以及動(dòng)物試驗(yàn)中的心肌細(xì)胞(Silvestre?JS.等，1988)中發(fā)現(xiàn)了MR。一些研究(Brilla?CG等，1992；Young?M.等，1994)通過(guò)刺激心肌細(xì)胞中的膠原形成將鹽皮質(zhì)激素與心肌纖維化聯(lián)系起來(lái)。

Farquharson?CA.等人(2000)間接地證明了醛固酮可能在慢性心力衰竭的內(nèi)皮功能障礙發(fā)揮作用。因此MR是重要的藥物靶點(diǎn)，特別是對(duì)于高血壓和心力衰竭的治療。

例如，醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯(也稱(chēng)為ALDACTONE，PFIZER)與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合并阻斷醛固酮的結(jié)合。這一類(lèi)固醇化合物普遍用于治療充血性心力衰竭。實(shí)際上，螺內(nèi)酯已經(jīng)顯示出藥理學(xué)作用和良好的耐受性，從而降低總體死亡風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)行性心力衰竭導(dǎo)致的死亡和心源性猝死以及心臟原因?qū)е伦≡旱娘L(fēng)險(xiǎn)。在隨機(jī)螺內(nèi)酯評(píng)價(jià)研究(Randomized?Aldactone?Evaluation?Study，RALES)中對(duì)螺內(nèi)酯施用于嚴(yán)重心力衰竭患者進(jìn)行了評(píng)估。RALES是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的實(shí)驗(yàn)，其招募的參與者患有嚴(yán)重的心力衰竭且左心室射血分?jǐn)?shù)不高于35％，和正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療(其通常包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、袢利尿劑，且有些情況下包括地高辛)。以螺內(nèi)酯治療的RALES受試者相對(duì)于以安慰劑治療的受試者在死亡率和住院發(fā)生率方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低(Pitt?B.等，1999)。

相似地，依普利酮(eplerenone)代表了結(jié)合在鹽皮質(zhì)激素受體上的另一種醛固酮阻斷劑。相對(duì)于重組人糖皮質(zhì)激素受體、孕激素受體和雄激素受體，伊普利酮優(yōu)先與重組人鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，因此其作用是選擇性的。與施用伊普利酮有關(guān)的治療效益已經(jīng)在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到了證明。在一個(gè)包括6600名受試者的這類(lèi)研究[the?Eplerenone?Post-Acute?Myocardial?Infarction?Heart?Failure?Efficacy?and?Survival?Study(EPHESUS)]中，發(fā)現(xiàn)伊普利酮顯著降低由心血管原因?qū)е滤劳龅娘L(fēng)險(xiǎn)和心血管事件導(dǎo)致住院的風(fēng)險(xiǎn)(Pitt?B.等，2003)。也觀(guān)察到心源性猝死率的降低。

但是，醛固酮不是已知激活MR的唯一的內(nèi)源性激素。例如內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素也可激活MR。實(shí)際上，糖皮質(zhì)激素已證明在心肌纖維化發(fā)展的早期階段產(chǎn)生氧化應(yīng)激和血管炎癥。因此即使在不存在醛甾酮過(guò)多癥時(shí)也可能在心血管系統(tǒng)中發(fā)生MR激活的不利效應(yīng)(Funder?JW，2006)，且醛固酮的血漿水平不提供心血管系統(tǒng)中MR激活的指示。而且，在心力衰竭、心肌梗塞或與高血壓有關(guān)的終末器官(end-organ)損傷中，在心臟和血管中MR表達(dá)增加(Nagata?K等，2006；Takeda?M.等，2007)。

因此，本領(lǐng)域中仍需要開(kāi)發(fā)用于評(píng)價(jià)心血管系統(tǒng)中MR激活的精確的和特異性的方法。

另外，給予患者M(jìn)R拮抗劑可能會(huì)伴有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，例如高血鉀癥。實(shí)際上，RALES研究公布后已經(jīng)有一些嚴(yán)重的高血鉀癥的報(bào)告。在一個(gè)這樣的報(bào)告中描述了不少于25名患者出現(xiàn)了需要進(jìn)行急救的螺內(nèi)酯相關(guān)的高血鉀癥(Schepkens?H.等，2001)。這25名患者中有4名需要心血管復(fù)蘇治療，25名患者中有2名死亡。一些作者估計(jì)在接受該MR拮抗劑的患者中，臨床顯著的高血鉀癥的發(fā)生率約為10％。

因此，本領(lǐng)域中仍然需要開(kāi)發(fā)精確的和特異性的方法來(lái)預(yù)測(cè)心力衰竭患者對(duì)MR拮抗劑治療的反應(yīng)性，以防止或限制這種治療的不良反應(yīng)。

發(fā)明概述