[發明專利]利考非隆的膽堿鹽和氨丁三醇鹽

有效

• 申請號: 200980142866.3
• 申請日: 2009-10-30
• 公開（公告）號: CN102264741A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: W·阿爾布雷希特;H-G·施特里格爾;S·勞弗
• 申請（專利權）人: C-A-I-R生物科學有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/407;A61P19/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 唐秀玲;劉金輝

發明描述

本發明涉及利考非隆的堿加成鹽，它們的制備方法，含這種鹽的藥物制劑及其用途。

利考非隆是環氧合酶和5-脂肪氧合酶的有前景抑制劑的INN命名，其適于治療類風濕病和預防性治療變態反應引發的障礙，關于這點，例如參見Drugs?of?the?Future?1995，20(10)：1007-1009。此外，利考非隆具有軟骨保護(WO-A?03/020267)、胃保護(WO-A?03/097041)和抗腫瘤性能(WO-A08/012110)。

所述參考文獻均沒有描述利考非隆的鹽。僅提到以下通式代表的稠合吡咯可形成堿加成鹽，例如與無機堿如氫氧化鈉或鉀，或與有機堿如單-、二-或三乙醇胺等的鹽：

利考非隆的溶解度和因此它的生物利用率相當低。而且，當在升高的溫度下儲存幾周時利考非隆經受降解。

本發明的目的是提供在溶解度方面改進的利考非隆的另一形式。另一目的是提供在穩定性方面也改進的利考非隆形式。

現在令人驚訝地發現這些目的通過利考非隆的膽堿，特別是氨丁三醇鹽實現。

因此，本發明涉及：

(i)式I的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸膽堿鹽：

(ii)式II的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氫-1H-吡咯里嗪-5-基乙酸氨丁三醇鹽：

附圖簡述

這些顯示在下圖中：

圖1(A)實施例1A中制備的膽堿鹽和(B)實施例1B中制備的膽堿鹽的X射線粉末衍射圖；

圖2實施例1B中制備的膽堿鹽的IR光譜；

圖3實施例2中制備的氨丁三醇鹽的X射線粉末衍射圖；

圖4實施例2中制備的氨丁三醇鹽的IR光譜；和

圖5在升高的溫度下儲存(A)4周和(B)8周以后，利考非隆、利考非隆膽堿鹽(實施例1B中制備的)和利考非隆氨丁三醇鹽(實施例2中制備的)中已知和未知雜質之和。

本發明膽堿鹽可通過它們的X射線衍射圖(粉末衍射圖)表征。根據一個實施方案，本發明涉及膽堿鹽的兩種結晶形式a)和b)，其X射線衍射圖具有用Bruker-AXS?D8?Advance粉末X射線衍射儀(Bruker-AXS，Karlsruhe德國)使用單色CuKα1輻射和Vantac探測器測定的以下特征2θ(±0.2)值(值以°2θ(±0.2)表示)：

a)8.7，12.3，13.8，14.2，14.5，15.5，18.6，21.5；或

b)9.0，9.4，12.5，15.4，16.2，17.1，20.0，20.3，21.6。

根據具體實施方案，本發明涉及具有圖1A或圖1B所示X射線衍射圖的膽堿鹽。

本發明膽堿鹽也可通過它們的IR光譜表征。根據一個實施方案，本發明涉及在IR光譜中峰值在1580±0.5和峰值在1358±0.5cm^-1的膽堿鹽。根據具體實施方案，本發明涉及具有圖2所示IR光譜的膽堿鹽。

膽堿鹽可如下制備：在50℃下將利考非隆溶于無水乙醇中，將膽堿在甲醇中的溶液加入溶解的利考非隆中，同時加熱至65℃，蒸發一部分溶劑，同時使混合物冷卻，加入二乙醚并回收沉淀物。

作為選擇，膽堿鹽可如下制備：在75℃下將利考非隆溶于無水乙醇中，將膽堿在水中的溶液加入溶解的利考非隆中，同時保持75℃的溫度，在回流下攪拌，使混合物冷卻至35℃，在15分鐘內加入第一份二乙醚，同時保持35℃的溫度，在30分鐘內加入第二份二乙醚，同時保持35℃的溫度，在2小時內將懸浮液冷卻至23℃，在該溫度下攪拌約15小時，在2小時內將懸浮液進一步冷卻至-13℃，在該溫度下攪拌約2小時，并回收沉淀物。

本發明氨丁三醇鹽可通過它們的X射線衍射圖(粉末衍射圖)表征。根據一個實施方案，本發明涉及氨丁三醇鹽，其X射線衍射圖具有用Bruker-AXS?D8?Advance粉末X射線衍射儀(Bruker-AXS，Karlsruhe德國)使用單色CuKα1輻射和Vantac探測器測定的以下特征2θ(±0.2)值(值以°2θ(±0.2)表示)：8.5，9.1，9.8，11.0，12.8，17.5，17.9，21.3，22.0，23.3，24.0和31.6。根據具體實施方案，本發明涉及具有圖3所示X射線衍射圖的氨丁三醇鹽。