[發(fā)明專(zhuān)利]具有全細(xì)胞百日咳的聯(lián)合疫苗

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980142458.8
• 申請(qǐng)日: 2009-10-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102196817A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 拉杰什·賈殷;蘇克吉特·辛格;拉維特·讓比
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 萬(wàn)能藥生物有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K39/05
• 分類(lèi)號(hào): A61K39/05;A61K39/08;A61K39/10;A61K39/102;A61K39/13;A61K39/29
• 代理公司: 中原信達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 張穎;樊衛(wèi)民

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含用于針對(duì)疾病例如白喉、破傷風(fēng)、百日咳和脊髓灰質(zhì)炎提供保護(hù)作用的抗原混合物的聯(lián)合疫苗。本發(fā)明還涉及在所述聯(lián)合疫苗中包含一種或多種抗原，用于針對(duì)由流感嗜血桿菌(Haemophilus?influenzae)、肝炎病毒和其他病原體引起的感染提供保護(hù)作用，以便疫苗的給藥能夠同時(shí)免疫對(duì)象以對(duì)抗一種以上病原體。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及包含上面指出的抗原的全液體穩(wěn)定聯(lián)合疫苗及其制造方法。

發(fā)明背景

疫苗的抗原

白喉和破傷風(fēng)抗原

白喉和破傷風(fēng)是分別由白喉棒狀桿菌(Cornyebacterium?diphtheriae)和破傷風(fēng)梭菌(Clostridium?tetani)引起的急性感染。這些細(xì)菌的毒素是相應(yīng)疾病的主要病因。針對(duì)這些細(xì)菌提供保護(hù)作用的疫苗包含被弱毒化的失去其侵染性的類(lèi)毒素。毒素使用化學(xué)物質(zhì)例如甲醛或戊二醛進(jìn)行處理以制造類(lèi)毒素[白喉類(lèi)毒素(DT)和破傷風(fēng)類(lèi)毒素(TT)]。一種突變的白喉毒素CRM?197，也用于某些疫苗中。

百日咳抗原

百日咳病或百日咳由百日咳博德特氏菌(Bordetella?pertussis)引起。這是使人虛弱的嚴(yán)重疾病，甚至可能導(dǎo)致死亡。對(duì)抗該疾病的最初疫苗是基于用化學(xué)物質(zhì)例如甲醛處理以殺死細(xì)胞并使有毒物質(zhì)失活后的完整細(xì)胞。開(kāi)發(fā)失活的全細(xì)胞百日咳疫苗的嘗試，始于1906年在純培養(yǎng)中生長(zhǎng)百日咳博德特氏菌后不久。在20世紀(jì)20年代，Dr.Louis?W.Sauer開(kāi)發(fā)出用于百日咳的疫苗。1925年，丹麥醫(yī)生Thorvald?Madsen?首次在較大規(guī)模上試驗(yàn)了全細(xì)胞百日咳疫苗。1942年，美國(guó)科學(xué)家Pearl?Kendrick將全細(xì)胞百日咳疫苗與白喉和破傷風(fēng)類(lèi)毒素相組合，產(chǎn)生了第一種DTP聯(lián)合疫苗。這些被稱(chēng)為“全細(xì)胞(wP)疫苗”的疫苗高度有效。

較晚的被稱(chēng)為“組分疫苗”的疫苗包含較少數(shù)量的高度純化抗原。已經(jīng)建議將許多毒力相關(guān)因子包含在“無(wú)細(xì)胞疫苗”中，其與組分疫苗相比成分確定性較低。只包含PT的疫苗具有部分保護(hù)性，而包含PT/FHA組合的疫苗更加有效，但是與wP疫苗相比免疫原性仍然較低。

脊髓灰質(zhì)炎抗原

有兩種不同類(lèi)型的疫苗可用：

●活的減毒(弱化)口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗(OPV)，其由Dr.Albert?Sabin在1961年開(kāi)發(fā)。包含Sabin毒株的OPV通過(guò)口服給藥。

●失活的(殺死的)脊髓灰質(zhì)炎疫苗(IPV)，其由Dr.Jonas?Salk?在1955年開(kāi)發(fā)。包含Salk毒株的IPV作為注射劑給藥。

活的減毒(OPV)和失活的(IPV)脊髓灰質(zhì)炎疫苗兩者在控制世界范圍內(nèi)的脊髓灰質(zhì)炎疾病中都發(fā)揮了效力。脊髓灰質(zhì)炎疫苗可以包含Salk或Sabin毒株。Mahoney?1型、MEF?2型和Saukett?3型是已經(jīng)在對(duì)抗脊髓灰質(zhì)炎疾病的疫苗中使用的Salk毒株。Sabin毒株包括Sabin?1和Sabin?2株。

流感嗜血桿菌(Hib)抗原

流感嗜血桿菌是一種革蘭氏陰性球桿菌，其是上呼吸道菌群的正常組成部分。B型流感嗜血桿菌(Hib?b)在幼兒中是腦膜炎侵入性血液傳播感染的主要病因，并且在生命的前兩年中是腦膜炎的主要病因。針對(duì)流感嗜血桿菌的免疫接種始于1987年在加拿大使用的多糖疫苗[聚核糖基核糖醇磷酸鹽(PRP)]。Hib的聚核糖基核糖醇磷酸鹽(PRP)莢膜是生物體的主要毒力因子。針對(duì)PRP的抗體是血清殺菌活性的首要促成者，并且抗體水平的增加與侵入性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。PRP是不依賴于T-細(xì)胞的抗原，因此其具有下列特征：a)在小于18個(gè)月的嬰兒和兒童中誘導(dǎo)不良的抗體應(yīng)答，b)與使用T-細(xì)胞依賴性抗原相比具有可變和較小量的抗體應(yīng)答，c)產(chǎn)生較高比例的免疫球蛋白M(IgM)，以及d)不能誘導(dǎo)加強(qiáng)應(yīng)答。

最初的只基于PRP組分的疫苗被證明在嬰兒中無(wú)效。進(jìn)一步的嘗試針對(duì)PRP結(jié)合疫苗，其中將PRP與被稱(chēng)為載體蛋白的蛋白質(zhì)例如腦膜炎奈瑟菌(Neisseria?meningitides)的外膜蛋白、白喉類(lèi)毒素、破傷風(fēng)類(lèi)毒素和CRM?197相結(jié)合。

肝炎(Hep)抗原