[發(fā)明專利]治療肺動脈高血壓的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980141473.0
• 申請日: 2009-10-13
• 公開（公告）號: CN102186482A
• 公開（公告）日: 2011-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 莫赫·薩米爾·阿姆
• 申請（專利權(quán)）人: 薩姆阿穆爾公司
• 主分類號: A61K31/7036
• 分類號: A61K31/7036;A61K45/06;A61P9/12
• 代理公司: 北京德琦知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11018
• 代理人: 陳萬青;王珍仙

本申請要求2008年10月22日遞交的美國臨時專利申請第61/107,382號的權(quán)益，該專利申請在此整體合并。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及5-HT_2A和5-HT_2B受體聯(lián)合阻斷在包括哺乳動物，特別是人類的動物中治療或預(yù)防肺動脈高血壓(PAH)的應(yīng)用，所述阻斷使用各自能夠阻斷一種受體的至少兩種單獨的化合物，或者使用能夠阻斷兩種受體的一種化合物。

背景技術(shù)

雖然肺動脈因為攜帶從心臟出來的血液而從定義上是動脈，但是其從結(jié)構(gòu)上和功能上都是靜脈。其壁厚度與靜脈的壁厚度相似，而且以低于20mmHg的低壓攜帶去氧血，該壓力顯著低于動脈血壓。

在肺性高血壓中，肺動脈中的血壓通常在靜止時超過25mmHg，在運動時超過30mmHg。這主要是因為肺動脈的血管收縮。持續(xù)升高的肺血管收縮和對血流的阻力導(dǎo)致肺動脈壁加厚，這保持了高血壓。這種病癥稱為肺動脈高血壓或PAH。在PAH中，肺動脈表現(xiàn)出中層肥大、內(nèi)膜纖維化和叢狀損傷。針對阻力升高的泵血導(dǎo)致在兩到三年內(nèi)右心衰竭和死亡。

存在兩種普通類型的肺動脈高血壓：具有非常高肺壓力(≈80/50)的與肺動脈增厚相關(guān)的自發(fā)或原發(fā)性肺動脈高血壓；和特征為中等肺壓力(≈50/30)的繼發(fā)性或缺氧性肺動脈高血壓。

5-羥色胺(5-羥基色胺，5-HT)似乎參與肺動脈壓(PAH)升高的病因中，這包括肺動脈高血壓的引發(fā)和部分維持。此結(jié)論得到下列證據(jù)的支持：

1.過表達5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白基因的小鼠產(chǎn)生自發(fā)和進行性的肺動脈高血壓。

2.5-HT引起肺動脈的收縮。

3.5-HT_2A受體在心肌細胞中的營養(yǎng)作用和酮色林(一種5-HT_2A?5-羥色胺阻斷劑)在心臟肥大中的有益效果。甚至由異丙腎上腺素(一種β-腎上腺素能受體激動劑)引起的心臟肥大也需要5-HT_2A受體的激活。

4.右芬氟拉明在引起肺性高血壓中的效果由5-HT_2B受體介導(dǎo)。

5.缺氧誘導(dǎo)的血漿5-羥色胺升高可能通過5-HT_2B受體的刺激介導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)的肺性高血壓。

6.在肺性高血壓動物和病人中，全肺阻力與血漿5-羥色胺水平相關(guān)。

7.缺氧誘導(dǎo)的血管增生需要5-HT_2A受體活性。

8.在PAH患者的肺動脈中缺乏一氧化氮(NO)。NO似乎是血管舒張的最終共用介質(zhì)。5-羥色胺降低了血管平滑肌細胞中的一氧化氮水平。

9.肺缺氧導(dǎo)致紅細胞鐮狀化、增加了血管粘連和從血小板中釋放5-羥色胺，這些經(jīng)常導(dǎo)致PAH。

5-HT_2B受體引起的5-羥色胺的血管收縮效果似乎是該疾病的誘因，其可通過5-HT_2B拮抗劑來預(yù)防。5-HT水平在PAH患者中升高10-30倍，5-HT_2B受體數(shù)量在PAH患者的肺動脈中升高約3.5倍。

慢性PAH通過小肺動脈和小動脈的壁結(jié)構(gòu)中物理的和固定的改變而得以部分維持。被誘導(dǎo)來經(jīng)受升高的壓力的這些改變包括血管內(nèi)皮和平滑肌細胞增殖、中層大部分平滑肌細胞增厚、新生內(nèi)膜形成和后續(xù)的血管管腔的消除。這些效果看起來是由5-HT_2A受體介導(dǎo)的。

因此，看來5-羥色胺既通過血管收縮參與PAH的起始(5-HT_2B受體)，又通過動脈壁的增厚參與PAH的維持(5-HT_2A受體)。

為了保證PAH的預(yù)防和治療，5-HT_2A和5-HT_2B受體都需要阻斷。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)某些方面，本發(fā)明涉及通過5-HT_2A和5-HT_2B聯(lián)合受體阻斷來預(yù)防和/或治療肺動脈高血壓，所述阻斷通過給藥治療有效量的作為5-HT_2A和5-HT_2B受體共同拮抗劑的一種化合物來實現(xiàn)，或通過給藥治療有效量的這兩種化合物的組合來實現(xiàn)相同目的。

本發(fā)明的另一方面涉及通過給藥治療有效量的S-2′-[2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基]肉桂基酰基苯胺(S-2′-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]cinnamanilide)(S-MPEC)(艾夫色林)或其可藥用的酸鹽來預(yù)防和/或治療肺動脈高血壓。

附圖說明

圖1為說明口服給藥艾夫色林對急性缺氧誘導(dǎo)的肺性高血壓效果的圖。