[發明專利]取代的三唑并噠嗪衍生物

有效

• 申請號: 200980140350.5
• 申請日: 2009-08-28
• 公開（公告）號: CN102176826A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發明（設計）人: S·哈比森
• 申請（專利權）人: 康瑟特制藥公司
• 主分類號: A01N43/64
• 分類號: A01N43/64;A61K31/41
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;李巍

相關申請的交叉參考

本申請要求于2008年8月29日提交的美國臨時申請第61/093,293號的優先權，其內容引入本文以供參考。

技術領域

本發明涉及新型的取代的三唑并噠嗪、其衍生物、及其藥學上可接受的鹽。本發明也提供包含本發明化合物的組合物、以及此種組合物在通過施用α1-GABA-A受體拮抗劑有益地治療的疾病和病況的治療方法中的用途。

背景技術

L-838417也稱為7-叔丁基-3-(2，5-二氟苯基)-6-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基甲氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪，其作為α1亞型的拮抗劑，并作為α2、α3和α5亞型的功能選擇性變構激動劑，作用于GABA-A受體的苯并二氮雜位點。

L-838417目前是中樞神經系統障礙的臨床前候選物。盡管L-838417具有有益的活性，仍然需要作為α1-GABA-A受體拮抗劑的新化合物。

附圖說明

圖1描述了本發明化合物在人肝微粒體中隨時間的穩定性。

圖2描述了本發明化合物在大鼠肝微粒體中隨時間的穩定性。

圖3描述了在靜脈內施用給大鼠后本發明化合物在血漿中的濃度變化。

圖4描述了在經口施用給大鼠后本發明化合物在血漿中的濃度變化。

具體實施方式

定義

術語“治療”表示降低、抑制、減弱、減小、遏制或穩定疾病(例如本文敘述的疾病或障礙)的發展或進展。

“疾病”是指損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的任何病況或障礙。

應認識到，所合成化合物中的天然同位素豐度存在一些變化，這取決于合成中所使用的化學材料的來源。因此，L-838417的制劑將固有地含有少量氘化同位素異數體(isotopologue)。盡管存在這種變化，天然豐度穩定的氫和碳同位素濃度與本發明化合物的穩定同位素取代的程度相比，很小且是無關緊要的。參見，例如，Wada，E等人，Seikagaku，1994，66：15；Gannes，LZ等人，Comp?Biochem?Physiol?Mol?Integr?Physiol，1998，119：725。在本發明化合物中，當指定特定位置具有氘時，應理解這一位置處氘的豐度基本上大于氘的天然豐度，即0.015％。指定具有氘的位置通常在所述化合物中指定為氘的每個原子上具有至少3000的最低同位素富集系數(摻入45％的氘)。

如本文使用的術語“同位素富集系數”是指特定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比率。

在其它實施方式中，本發明化合物對于每個指定的氘原子具有如下的同位素富集系數：至少3500(在每個指定的氘原子上有52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)，或者至少6633.3(99.5％的氘摻入)。

在本發明化合物中，未特別指定為特定同位素的任何原子意味著表示該原子的任何穩定同位素。除非另有說明，否則當一個位置特別指定為“H”或“氫”時，該位置應理解為具有天然豐度同位素組成的氫。同樣除非另有說明，否則當一個位置特別指定為“D”或“氘”時，該位置應理解為具有豐度比氘的天然豐度，即0.015％，大至少3340倍的氘(即，至少50.1％的氘摻入)。

術語“同位素異數體”指的是僅在其同位素組成上區別于本發明的具體化合物的物質。

如本文使用的術語“化合物”是指除了在分子的組成原子中可能存在同位素變化之外，具有相同的化學結構的分子集合。因而，本領域技術人員將清楚，由含有所指出的氘原子的特定化學結構表示的化合物還包含較少量的同位素異數體，該同位素異數體在該結構中的指定氘位置中的一個或多個上具有氫原子。此種同位素異數體在本發明化合物中的相對量取決于許多因素，包括用來制備該化合物的氘化試劑的同位素純度和氘在用來制備該化合物的各個合成步驟中的摻入效率。然而，如上所述，此種同位素異數體的相對量將小于該化合物的49.9％。

本發明也包括本文公開的化合物的鹽。

本發明化合物的鹽在酸和該化合物的堿性基團，如氨基官能團之間形成，或者在堿和該化合物的酸性基團，如羧基官能團之間形成。根據另一個實施方式，該化合物是藥學上可接受的酸加成鹽。