[發明專利]2-羥基-乙磺酸鹽

無效

• 申請號: 200980140319.1
• 申請日: 2009-08-11
• 公開（公告）號: CN102176909A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發明（設計）人: 艾倫.J.納丁
• 申請（專利權）人: 阿斯利康(瑞典)有限公司;帕爾梅根治療（協同）有限公司
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61P11/00;A61K31/42
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 陳桉

技術領域

本發明涉及毒蕈堿拮抗劑的鹽、含有該鹽的藥物組合物及其在治療中的用途。

背景技術

毒蕈堿性受體(Muscarinic?receptor)是G-蛋白偶聯受體(GPCR)家族，具有5個家族成員M₁、M₂、M₃、M₄和M₅。在5個毒蕈堿亞型中，已知三個亞型(M₁、M₂和M₃)對人肺組織具有生理效應。副交感神經是人體氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，通過向毒蕈堿性受體釋放乙酰膽堿來調節氣道緊張性(airway?tone)。氣道緊張性在患有呼吸系統病癥諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，因此已經開發毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑在臨床實踐中通常稱作抗膽堿能類，作為針對COPD個體的一線治療，毒蕈堿性受體拮抗劑已經獲得了廣泛認可，且其用途已廣泛地闡述在文獻中(例如Lee等人，Current?Opinion?in?Pharmacology?2001，1，223-229)。

當使用毒蕈堿性受體拮抗劑治療呼吸系統病癥時，毒蕈堿性受體拮抗劑通常通過吸入給藥。然而，當通過吸入給藥時，顯著比例的毒蕈堿性受體拮抗劑通常被吸入體循環中，導致出現已報道過的副作用，諸如口干。此外，大多數毒蕈堿拮抗劑具有相對短的作用持續時間，這要求每天給藥數次。這種每日多次給藥方案不僅給患者帶來不方便，而且由于患者對頻繁重復給藥方案的不依從，導致治療不充分的重大危險。因此，仍然需要能夠阻斷毒蕈堿性受體的新化合物。具體地，仍然需要當吸入給藥時具有高效力和低全身副作用的新毒蕈堿拮抗劑。此外，仍然需要當吸入給藥時作用持續時間長、且允許每天給藥1次或者2次的新毒蕈堿拮抗劑。

在制備藥物制劑中，重要的是為了獲得商業上可行的制備方法，活性化合物為可方便處理和加工的形式。關于這一點，活性化合物的化學穩定性和物理穩定性為重要因素。活性化合物以及含有所述化合物的制劑必須能夠有效地貯存可評估的一段時間，而不表現有任何活性化合物的物理化學特征(例如化學組成、密度、吸濕性和溶解度)的顯著性變化。

此外，如果活性化合物并入至用于肺部給藥的制劑，則理想的是活性化合物可容易地微粉化以得到具有好的流動性且包含高度精細的晶狀顆粒成分(即其中活性化合物顆粒具有小于10μm(微米)的空氣動力學質量中位直徑(mass?median?aerodynamic?diameter))的粉末。所述成分能夠被攜帶深入至肺中導致對活性化合物更快且增加的吸收。

國際專利申請WO2008/099186(PCT/GB2008/000519)描述了一類新的毒蕈堿拮抗劑，其顯示對M3受體的高效能。在PCT/GB2008/000519中所述的一種所述毒蕈堿拮抗劑為(R)-1-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷鹽酸鹽。然而，所述的鹽酸鹽為吸濕性的且不充分結晶的。目前已經發現可制備(R)-1-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷的一種替代鹽，其具有好的物理化學性質且可適于在用于肺部給藥的干粉制劑中使用。

因此，根據本發明，提供了一種鹽，其為(R)-1-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷的2-羥基-乙磺酸鹽。

發明內容

本發明的鹽是本申請所指的(R)-1-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷2-羥基-乙磺酸鹽。該命名(R)-1-[3-((R)-環己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鎓-二環[2.2.2]辛烷是通過經MDL?Information?Systems?Inc.提供的Beilstein?Autonom?2000命名軟件產生的IUPAC命名，其基于在圖A中描繪的結構，且根據Cahn-Ingold-Prelog系統歸屬立體化學。

圖A