[發(fā)明專利]姜黃素及其用于治療眼科疾病的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980140028.2
• 申請日: 2009-11-17
• 公開（公告）號: CN102176920A
• 公開（公告）日: 2011-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 拉姆什特·娜娜潘·加妮依帕嵐普;安妮莎·克里斯南·奈爾;阿努伊·卡普爾;卡維莎·帕塔薩拉蒂;布帕蒂拉吉·吉蘭;拉瑪·拉吉·古卡拉吉;岡加·拉吉·古卡拉吉;崔姆爾土盧·古蘭扣堤
• 申請（專利權(quán)）人: 萊拉制藥用品私營有限責(zé)任公司
• 主分類號: A61K36/9066
• 分類號: A61K36/9066;A61K31/12;A61K9/10
• 代理公司: 廣州弘邦專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44236
• 代理人: 張釔斌

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種眼液混合物，其含有單一或組合形式存在的天然姜黃素，如姜黃素，二去甲氧基姜黃素和去甲氧基姜黃素，或合成的雙-O-去甲基姜黃素和/或其它去甲基姜黃素，適宜的表面活性劑和具有其它眼科輔料的共溶劑作為透皮促進劑，所述的眼液混合物能用于治療眼部疾病或病癥。

發(fā)明背景

眼睛是身體的一個復(fù)雜和敏感器官，其可能經(jīng)歷多種疾病，并且在眼睛的里面特別是背面或后部可能存在其他影響正常功能的有害疾病和多種眼科疾病。

眼科疾病是一種疾病或一種與眼睛或眼睛的一部分或區(qū)域有關(guān)的疾病。以解剖為基礎(chǔ)與此相關(guān)的疾病大致可分為眼睛前部和眼睛后部疾病。眼睛前部疾病包括前(例眼睛的前面)眼睛區(qū)域或位置，與其相關(guān)的有散光；眼瞼痙攣；白內(nèi)障；結(jié)膜疾病；結(jié)膜炎，角膜疾病；角膜潰瘍；干眼綜合征；眼瞼疾病；淚腺組織疾病；淚腺管阻塞；近視；老花眼；瞳孔障礙；折光異常及斜視。眼睛后部疾病包括眼睛后部區(qū)域或位置，其包括黃斑變性，白塞氏病，視網(wǎng)膜疾病，糖尿病視網(wǎng)膜病變(包括增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變)；視網(wǎng)膜動脈閉塞性疾病；視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞；葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病；視網(wǎng)膜脫離；影響眼睛后部位置或場所的眼外傷。

與眼睛相關(guān)的其他主要疾病有青光眼，一種眼睛疾病，損害視覺神經(jīng)和損害視力(有時發(fā)展到失明)；黃斑變性，通過黃斑細胞變性引起造成視力模糊；可導(dǎo)致失明和視網(wǎng)膜病，一種可以導(dǎo)致失明的視網(wǎng)膜疾病。為預(yù)防或治療這些疾病的藥物可通過最有利眼部的方式給藥。然而，用在眼部藥物給藥系統(tǒng)的藥物數(shù)量是比較用限的，一部分可引起藥物透過皮膚表層，巖質(zhì)角質(zhì)層和眼睛中的視網(wǎng)膜的巨大障礙。唯一可透過這些障礙的藥物是那些具有不同范圍和物理化學(xué)特性高度完美的特定組合，例如延長停留時間和特異靶向藥物輸送的微球和納米技術(shù)。這些系統(tǒng)的開發(fā)須克服難溶藥物的溶解度問題。

藥物輸送到眼睛的后部是在治療一些疾病如黃斑變性，糖尿病視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜靜脈阻塞，視網(wǎng)膜動脈阻塞，黃斑水腫，術(shù)后炎癥，葡萄膜炎視網(wǎng)膜炎，增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和青光眼非常重要。由于解剖膜障礙(即角膜，結(jié)膜和鞏膜)和淚腺排水，在藥物局部給藥后，在眼睛的后部相當(dāng)難獲得所需要的藥物治疾濃度。用非侵入性方法不能改變這些障礙；眼科制劑必須在一些提高眼睛生物藥效率方法上改進。迄今為止，還沒有可特定和有效用在眼睛后部的非侵入性，安全和患者-無害的藥物輸送系統(tǒng)。在大多數(shù)情況下，盡管這些制劑的生物藥效有限但還是采用局部和全部給藥用來治療后部疾病。

目前，有一種需求巨大極增的非甾體，是以植物為主的消炎劑并在各種治療應(yīng)用中的潛在應(yīng)用。

在自然界中，姜黃素有三種類型，A)姜黃素、B)雙去甲氧基姜黃素、C)去甲氧基姜黃素，這些都是多酚類和是形成姜黃黃色的主要成分。活性姜黃素，是三種中主要的姜黃素，是異常強效的抗氧化劑和抗炎劑，可以防止因氧化或氧化刺激作用損壞細胞的主要因素的自由基損害和發(fā)炎。目前姜黃素和其類似物/衍生物的利用水平可從下面所提及的文獻中知道。

從隆加姜黃屬植物中提煉生產(chǎn)雙-O-去甲基姜黃素和四氫四羥基-姜黃素的工藝在WO/2007/043058中公開，其全部內(nèi)容在這里引用。根據(jù)該公開內(nèi)容，當(dāng)與其他姜黃素化合物和天然姜黃素混合物比較時，雙-O-去甲基姜黃素呈現(xiàn)出非常強效的抗癌，抗氧化和抗炎活性。

一篇關(guān)于姜黃素和姜黃素類化合物XXXI的研究文獻；對稱和非對稱姜黃素類化合物，穩(wěn)定，活性和與環(huán)糊精的絡(luò)合，索爾斯泰恩羅夫提桑等人，制藥學(xué)國際期刊，338卷，1-2期，27-34頁。

此外，一篇關(guān)于β環(huán)糊精包含姜黃素混合物的文獻，比娜米斯特拉等人，公開在BABC新聞信中，印度，期刊185號，2007年10月。

然而，在眼科制劑中單獨或組合使用天然姜黃素類化合物，如姜黃素，雙去甲基姜黃素，去甲基姜黃素和合成的雙-O-去甲基姜黃素和/或其他去甲基姜黃素類化合物還沒有相關(guān)的報道。單獨或組合天然姜黃素類化合物，如姜黃素，雙去甲基姜黃素，去甲基姜黃素和合成的雙-O-去甲基姜黃素和/或其他去甲基姜黃素類化合物是一種親脂性藥物，具有低水溶解性，因而在相同條件下限制了治療效果。

所有的姜黃素，天然和合成均具有與酮基共軛的雙鍵親脂結(jié)構(gòu)，從而表現(xiàn)出其具有一個介電常數(shù)，從而與充滿負電性的膜作用時使得其不能透過該生物膜。因此，要使這些姜黃素穿過細胞膜，就必須使這些親脂性分子膠囊化。此外，必須使這些分子晶格作為單一實體，以便這些膠囊化的分子可跨膜輸送。