[發明專利]具有抗腫瘤活性的鉑絡合物

無效

• 申請號: 200980136640.2
• 申請日: 2009-09-16
• 公開（公告）號: CN102159585A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: S·德穆納里;S·迪焦維內;M·格魯尼;P·尼科利;A·帕加內利;G·帕迪;G·佩佐尼
• 申請（專利權）人: 細胞治療學公司
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明的目的是提供具有抗腫瘤活性的鉑絡合物、其制備方法、含有其的藥物組合物以及其在制備治療腫瘤病變的藥物中的用途。

發明背景

在化學療法的藥物中，鉑絡合物是治療實體瘤更為有效的藥物。特別地，順鉑(順-二氯二氨合鉑(II)；CDDP)是更經常使用并且有效的抗腫瘤藥物之一，雖然其施用受到一些嚴重副作用的限制。此外，耐該藥物的腫瘤細胞經常發展，并且大多數實體瘤(例如，肺腫瘤、結-直腸腫瘤和胃腫瘤)對順鉑或者其它化療劑沒有應答。(E.Wong，CM.Giandomenico，Current?Status?of?Platinum-Based?Antitumor?Drugs，Chem.Rev.1999，99，2451-2466)。

為了鑒別具有降低的毒性、更寬的抗腫瘤活性譜以及與順鉑沒有交叉抗性的新的鉑絡合物，近幾十年來，大量的順鉑類似物被研究。這些努力導致出現了第二代鉑絡合物，其在臨床研究中表現出與順鉑類似的抗腫瘤活性的特性。在這些絡合物中，卡鉑是達到商品化階段的第二個鉑絡合物，其沒有順鉑毒性的主要限制，但具有相似的抗腫瘤活性譜。最近介紹的在臨床實驗中的第三代鉑絡合物是奧沙利鉑。其它處于測試中的絡合物是化合物AMD0473和賽特鉑(satraplatin)。但是，這些新的類似物似乎不可能克服與用順鉑治療有關的基本問題，即對治療有應答的腫瘤譜的擴大以及克服抗藥性。

最后，關于與目前用于治療的鉑絡合物有關的另一個問題是，通過靜脈內途徑施用后，它們易于通過共價鍵與血漿蛋白不可逆地結合。該過程的動力學取決于接觸時間，在施用后的幾個小時內，大于90％的藥物被結合。這種與血漿蛋白的高的不可逆的結合可以削弱化合物在人體中的有效性。(S.S.Jacobs等人，Clinical?Cancer?Research，第11卷，1669-1674，2005及其引用的文獻)。

在US?5,117,022和US?6,613,799中公開了與順鉑有關的脂溶性鉑絡合物。在US?5,117,022中公開的化合物用于結合至脂質體，而據報道，當在造影劑例如碘油中施用時，US?6,613,799中公開的絡合物對腫瘤細胞具有高的特異性和選擇性。

US?4,797,393、US?5,107,007、US?6,022,892和US?6,596,889中公開了以存在橋連兩個鉑原子的二胺或多胺配體為特征的、用于腫瘤病變治療的雙鉑絡合物。特別地，US?6,022,892和US?6,596,889公開了以存在一個多胺配體為特征的雙鉑絡合物。這些化合物具有對耐順鉑的鼠科動物和人類腫瘤細胞系例如L1210/CDDP鼠科動物白血病和A2780/CDDP人類卵巢癌細胞系強效的細胞毒活性。也報道了關于該化合物在活有機體內的耐順鉑試驗腫瘤模型中的活性。在國際申請WO2007/071415中公開了以在鉑配位層中存在羧酸根配體為特征的雙鉑絡合物，其具有降低的與血漿蛋白的結合，在血漿中展現出更好的穩定性傾向于去鍵合過程并且能夠在各種實驗模型中抑制腫瘤生長?，F在發現一個在US6,022,892中沒有具體公開的化合物在穩定性和毒性方面特別優越。

發明公開

本發明涉及式(I)的{μ-(1，8，11，18-四氮雜十八烷-N1，N18)二[反式-二胺(丁酸-O)鉑(II)]}四硝酸鹽：

以及其在制備治療腫瘤的藥物組合物中的用途，尤其是在制備治療被腫瘤侵襲的哺乳動物的藥物中的用途，所述腫瘤能夠用順鉑治療或者耐順鉑。

該化合物可以通過將{μ-(1，8，11，18-四氮雜十八烷-N1，N18)二[反式-二胺(二氯)鉑(II)]}四硝酸鹽與丁酸銀反應制備得到，根據US?6,022,892中公開的方法并在下面的實施例中詳細闡述。

本發明的藥物組合物包括治療有效量的式(I)化合物，混合有常規載體和賦形劑，例如在Handbook?of?Pharmaceutical?Excipients，Pharmaceutical?Press，Vedition中所公開的。