[發明專利]使用哺乳動物β防御素的炎性腸病的治療

無效

• 申請號: 200980136343.8
• 申請日: 2009-07-17
• 公開（公告）號: CN102159233A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: 坦賈·M·R·凱爾;托馬斯·克魯澤;珀爾·H·邁金德;卡羅琳·S·布林奇;澤倫·凱拉爾夫;伯吉特·安德森
• 申請（專利權）人: 諾維信阿德寧生物技術公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P1/04
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 史悅

涉及序列表

本申請含有呈計算機可讀形式的序列表。該計算機可讀形式通過提述并入本文中。

發明背景

發明領域

本發明涉及通過施用哺乳動物β防御素而預防與治療炎性腸病。

背景

人防御素

在許多其它元件中，先天免疫的關鍵組分為個別顯示相當大選擇性但集體能夠快速殺死廣譜的細菌、病毒及真菌的抗微生物肽(AMP)。AMP的生物重要性因其在自然界中之普遍分布而更為突出，且其有可能由所有多細胞生物體產生。在人類中，優勢AMP為防御素。人防御素為陽離子小肽，基于其三個分子內半胱氨酸二硫鍵之拓撲學可分為α-防御素及β-防御素。α-防御素可進一步細分為首先自嗜中性粒細胞顆粒分離的α-防御素(HNP1-4)及由Paneth細胞在小腸隱窩中表達的α-防御素(HD5及HD6)。β-防御素主要由多種組織及器官中的上皮細胞產生，所述組織及器官包括皮膚、氣管、胃腸道、泌尿生殖系統、腎、胰及乳腺。β-防御素家族最具特征的(best?characterized)成員為hBD1-3。然而，使用多種生物信息學工具，已在人基因組中注釋了幾乎40個編碼推定β-防御素同源物的開放閱讀框。一些人防御素是組成型產生的，而其它是由促炎性細胞因子或外源微生物產物誘導的。

已經越來越清楚的是，除直接抗微生物活性外，人防御素也具有寬范圍的免疫調節/替代性質。所述性質包括誘導多種趨化因子及細胞因子、趨化活性及細胞凋亡活性，誘導前列腺素、組胺及白細胞三烯釋放，抑制補體，通過鐸樣受體(toll-like?receptor)信號傳導刺激樹突細胞成熟，以及刺激由嗜中性粒細胞的病原體清除。此外，人防御素也在傷口愈合、上皮及成纖維細胞的增殖、血管生成(angiogenesis)及血管發生(vasculogenesis)中起作用。

有越來越多的人防御素在許多感染性及炎性疾病中發揮重要作用的證據。發炎和/或感染皮膚中通常觀察到人防御素之過表達，很可能是因為由微生物組分或內源性促炎性細胞因子局部誘導。在牛皮癬(psoriasis)中，hBD2及hBD3過于充足，且在患有尋常痤瘡(acne?vulgaris)或淺表性毛囊炎(superficial?folliculitis)的患者的受損上皮中觀察到hBD2的顯著上調。另一方面，異位性/特應性皮炎(topic?dermatitis)與hBD2及hBD3的下調相關?；啬c克羅恩氏病(Crohn′s?disease)與HD5及HD6的缺陷表達相關，且在結腸中的克羅恩氏病中，hBD2-4的表達下調。

細胞因子

細胞因子為來自高級真核生物的小的分泌多肽，其負責細胞間信號轉導且影響其它細胞之生長、分裂和功能。它們是有效的多效性多肽，其例如經由相應受體充當局部或全身性細胞間調控因子，且因此在許多生物過程(如免疫、發炎及造血)中起關鍵作用。細胞因子由多樣細胞類型產生，所述細胞類型包括成纖維細胞、內皮細胞、上皮細胞、巨噬細胞/單核細胞及淋巴細胞。

TNF-α涉及多種生理病原性過程且可如在宿主防御中具有保護性或如在自體免疫中具有有害性。TNF-α為關鍵細胞因子之一，其引發且維持發炎反應，且已證明TNF-α失活在下調與自體免疫疾病相關之炎性反應中是重要的。感染后，巨噬細胞大量分泌TNF-α且TNF-α通過刺激內皮細胞產生粘附分子及通過產生作為趨化細胞因子之趨化因子來介導嗜中性粒細胞及巨噬細胞募集(recruitment)至感染部位。TNF-α有助于活化白血球及其它炎性細胞且增加損傷組織內之血管滲透性。TNF-α主要由巨噬細胞、單核細胞及樹突細胞產生，但也可由多種其它細胞類型產生，所述細胞類型包括淋巴樣細胞、肥大細胞、內皮細胞、心肌細胞、脂肪組織、成纖維細胞及神經元組織。

當前的抗炎藥通過與TNF-α結合且因此阻止TNF-α向細胞表面上TNF-α之受體傳導信號來阻斷TNF-α之作用。該類型之阻斷具有某些嚴重的副作用，其中一些為感染，如肺結核、敗血癥及真菌感染且可能使癌癥發病率增加。