[發(fā)明專利]使用哺乳動(dòng)物β防御素治療炎性疾病

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980136342.3
• 申請(qǐng)日: 2009-07-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102159232A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 坦賈·M·R·凱爾;托馬斯·克魯澤;珀?duì)枴·邁金德;卡羅琳·S·布林奇;澤倫·凱拉爾夫;伯吉特·安德森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 諾維信阿德寧生物技術(shù)公司
• 主分類號(hào): A61K38/17
• 分類號(hào): A61K38/17;A61P17/00;A61P19/00;A61P25/00;A61P29/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 史悅

涉及序列表

本申請(qǐng)含有呈計(jì)算機(jī)可讀形式的序列表。該計(jì)算機(jī)可讀形式通過(guò)提述并入本文中。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通過(guò)施用哺乳動(dòng)物β防御素而抑制腫瘤壞死因子α(TNF-alpha或TNF-α)活性，其在多種病癥的治療(包括與發(fā)炎相關(guān)之病理學(xué)病狀的治療)中具有效用。

背景

人防御素

在許多其它元件中，先天免疫的關(guān)鍵組分為個(gè)別顯示相當(dāng)大選擇性但集體能夠快速殺死廣譜的細(xì)菌、病毒及真菌的抗微生物肽(AMP)。AMP的生物重要性因其在自然界中之普遍分布而更為突出，且其有可能由所有多細(xì)胞生物體產(chǎn)生。在人類中，優(yōu)勢(shì)AMP為防御素。人防御素為陽(yáng)離子小肽，基于其三個(gè)分子內(nèi)半胱氨酸二硫鍵之拓?fù)鋵W(xué)可分為α-防御素及β-防御素。α-防御素可進(jìn)一步細(xì)分為首先自嗜中性粒細(xì)胞顆粒分離的α-防御素(HNP1-4)及由Paneth細(xì)胞在小腸隱窩中表達(dá)的α-防御素(HD5及HD6)。β-防御素主要由多種組織及器官中的上皮細(xì)胞產(chǎn)生，所述組織及器官包括皮膚、氣管、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、腎、胰及乳腺。β-防御素家族最具特征的(best?characterized)成員為hBD1-3。然而，使用多種生物信息學(xué)工具，已在人基因組中注釋了幾乎40個(gè)編碼推定β-防御素同源物的開(kāi)放閱讀框。一些人防御素是組成型產(chǎn)生的，而其它是由促炎性細(xì)胞因子或外源微生物產(chǎn)物誘導(dǎo)的。

已經(jīng)越來(lái)越清楚的是，除直接抗微生物活性外，人防御素也具有寬范圍的免疫調(diào)節(jié)/替代性質(zhì)。所述性質(zhì)包括誘導(dǎo)多種趨化因子及細(xì)胞因子、趨化活性及細(xì)胞凋亡活性，誘導(dǎo)前列腺素、組胺及白細(xì)胞三烯釋放，抑制補(bǔ)體，通過(guò)鐸樣受體(toll-like?receptor)信號(hào)傳導(dǎo)刺激樹(shù)突細(xì)胞成熟，以及刺激由嗜中性粒細(xì)胞的病原體清除。此外，人防御素也在傷口愈合、上皮及成纖維細(xì)胞的增殖、血管生成(angiogenesis)及血管發(fā)生(vasculogenesis)中起作用。

有越來(lái)越多的人防御素在許多感染性及炎性疾病中發(fā)揮重要作用的證據(jù)。發(fā)炎和/或感染皮膚中通常觀察到人防御素之過(guò)表達(dá)，很可能是因?yàn)橛晌⑸锝M分或內(nèi)源性促炎性細(xì)胞因子局部誘導(dǎo)。在牛皮癬(psoriasis)中，hBD2及hBD3過(guò)于充足，且在患有尋常痤瘡(acne?vulgaris)或淺表性毛囊炎(superficial?folliculitis)的患者的受損上皮中觀察到hBD2的顯著上調(diào)。另一方面，異位性/特應(yīng)性皮炎(topic?dermatitis)與hBD2及hBD3的下調(diào)相關(guān)。回腸克羅恩氏病(Crohn′s?disease)與HD5及HD6的缺陷表達(dá)相關(guān)，且在結(jié)腸中的克羅恩氏病中，hBD2-4的表達(dá)下調(diào)。

細(xì)胞因子

細(xì)胞因子為來(lái)自高級(jí)真核生物的小的分泌多肽，其負(fù)責(zé)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)且影響其它細(xì)胞之生長(zhǎng)、分裂和功能。它們是有效的多效性多肽，其例如經(jīng)由相應(yīng)受體充當(dāng)局部或全身性細(xì)胞間調(diào)控因子，且因此在許多生物過(guò)程(如免疫、發(fā)炎及造血)中起關(guān)鍵作用。細(xì)胞因子由多樣細(xì)胞類型產(chǎn)生，所述細(xì)胞類型包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。

TNF-α涉及多種生理病原性過(guò)程且可如在宿主防御中具有保護(hù)性或如在自體免疫中具有有害性。TNF-α為關(guān)鍵細(xì)胞因子之一，其引發(fā)且維持發(fā)炎反應(yīng)，且已證明TNF-α失活在下調(diào)與自體免疫疾病相關(guān)之炎性反應(yīng)中是重要的。感染后，巨噬細(xì)胞大量分泌TNF-α且TNF-α通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生粘附分子及通過(guò)產(chǎn)生為趨化細(xì)胞因子之趨化因子來(lái)介導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞募集(recruitment)至感染部位。TNF-α有助于活化白血球及其它炎性細(xì)胞且增加損傷組織內(nèi)之血管滲透性。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹(shù)突細(xì)胞產(chǎn)生，但也可由多種其它細(xì)胞類型產(chǎn)生，所述細(xì)胞類型包括淋巴樣細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、脂肪組織、成纖維細(xì)胞及神經(jīng)元組織。

當(dāng)前的抗炎藥通過(guò)與TNF-α結(jié)合且因此阻止TNF-α向細(xì)胞表面上TNF-α之受體傳導(dǎo)信號(hào)來(lái)阻斷TNF-α之作用。該類型之阻斷具有某些嚴(yán)重的副作用，其中一些為感染，如肺結(jié)核、敗血癥及真菌感染且可能使癌癥發(fā)病率增加。