[發明專利]利用兩個連續的結晶步驟對化合物形成的手性體系進行對映體拆分的方法

無效

• 申請號: 200980135797.3
• 申請日: 2009-06-18
• 公開（公告）號: CN102143928A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發明（設計）人: 海克·洛倫茨;亨寧·克梅雷爾;丹尼爾·波倫斯科;安德烈亞斯·塞德爾·莫根施特恩
• 申請（專利權）人: 馬克斯普朗克科學促進協會
• 主分類號: C07B57/00
• 分類號: C07B57/00;C07C227/34;C07C229/22;C07C323/58
• 代理公司: 上海智信專利代理有限公司 31002
• 代理人: 薛琦;朱水平

技術領域

本發明涉及一種外消旋化合物的分離方法，特別涉及一種對化合物形成的手性體系進行對映體拆分的方法。

背景技術

外消旋化合物是兩種對映體的等摩爾混合物。兩種對映體互為異構體，也就是說，兩種物質的相互區別僅在于原子的排列，而非分子式的區別。對映體表現出手性，即它們具有圖像與鏡像的性質，或者說左手和右手的性質。通常，兩種對映體是用L-對映體和D-對映體，或者(S)-和(R)-對映體表示。

超過一半的具有藥物活性的物質具有手性。然而，兩種對映體中常常僅有一種可用作活性物質，因為兩種不同的對映體在人體組織中通常具有不同的生理效應。除此之外，在農業化學和食品工業中，獲取純的對映體也是非常重要的。在過去的幾年中，純的對映體物質(例如在藥物試劑，植物保護劑，染料和香料領域)市場已有了顯著增長。

外消旋化合物的分離通常是很困難的，因為除了對線偏振光和其他手性物質表現出的性質不同外，兩個對映體的化學和物理性質都是相同的。在此，在所有手性體系中只有5％～10％是凝聚體形成體系，由于熱力學上的原因，該體系可以通過優先結晶法分離，而不用對目標對映體進行預先富集。然而，大部分(超過90％)手性物質，屬于不能分離的化合物形成體系。因而，人們付出大量的努力來尋找對外消旋化合物形成體系有效的分離方法。例如，該技術的發展水平可從幾個文獻中了解到：DE?10?2005?039?501?A1和WO2007/023129?A2。

然而，這些方法通常需要以手性體系的共晶組成為順序，對外消旋化合物溶液進行初始的對映體富集，從而能夠在進一步的方法步驟中從一個或多個富集部分中生成目標對映體和/或外消旋化合物(如優先結晶法)。所以，需要花費相當的大量的能量和時間來得到這樣的富集溶液。

發明內容

本發明的目的是提供一種能夠分離得到光學純的對映體，且解決上述各技術問題的改進方法。

上述目的是通過如權利要求1所述的方法來實現的，該方法用于對包含一對對映體且屬于化合物形成體系的手性體系進行對映體拆分，其中該手性體系具有一個共晶組成，該共晶組成已超過通過權利要求的方法得到的產品所需的純度。該方法包含下列步驟：將共晶組成放置在手性化合物形成體系的三元相圖的3相區，從而建立相應的固/液平衡；然后相分離由該放置步驟形成的液相和固相，得到液相中的目標對映體。

上述目的可進一步通過如權利要求2所述的方法來實現，該方法用于對包含一對對映體且屬于化合物形成體系的手性體系進行對映體拆分。該方法包含下列步驟：將被目標對映體光學富集的待處理手性體系放置在手性化合物形成體系的三元相圖的3相區從而建立固/液相平衡；然后相分離由放置步驟形成的液相和固相；將剩余液體中的共晶組成向更低的共晶組成轉化，將總組成放置在2相區外部；并在三元相圖的2相區外部進行結晶，從而得到固相中的目標對映體。

例如通過部分蒸發等手段對溶液濃度的調整產生了位于2相區外部(圖2，15)的總組成。為得到固相中的純的目標對映體，可在該三元相圖的2相區進行選擇性的結晶。

進一步優選的改進在從屬權利要求中進行了描述。

上述方法中所應用的光學富集的手性體系可以是一種光學富集的溶液。在這種情況下，該放置步驟可以通過下述方式中的至少一種進行：部分揮發該光學富集溶液、改變該光學富集溶液的溶劑，以及在該光學富集溶液中加入一種反溶劑。

另外，上述方法所應用的光學富集的手性體系可以是一種光學富集固體混合物。這種情況下，該放置步驟可通過將該光學富集固體混合物部分溶解在溶劑中進行。

較佳的，為了以起始富集的最小化作為開始并得到最高的產率，該放置步驟將該光學富集的手性體系放置于手性化合物形成體系的三元相圖的2相區和3相區的內相界之上從而建立固/液相平衡。

通過將富集的液相倒出，或通過過濾移除固相，或者通過任何其他分離固/液相的技術均可進行相分離。

該轉化步驟可以通過溫度改變來進行，直到總組成位于相應的三元相圖的2相區。較佳的，進一步的蒸發步驟是需要的。

該轉化步驟也可以通過溶劑的(部分)交換進行，直到總組成位于相應的三元相圖的2相區。較佳的，進一步的蒸發步驟是需要的。

該轉化步驟也可以通過溫度改變和溶劑的(部分)交換相結合來進行，直到溶液組成位于2相區。較佳的，進一步的蒸發步驟是需要的。

較佳的，該轉化步驟將剩余液體轉移至在手性化合物形成體系的三元相圖的2相區和3相區之間的外相界上得到最高的產率。