[發明專利]傷害感受性疼痛的新型治療用藥物組合物

無效

• 申請號: 200980135505.6
• 申請日: 2009-09-10
• 公開（公告）號: CN102149386A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 竹下暢昭;西垣扶佐子;青木俊明;田村誠司;菊池和美;黑田昭雄
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/5375
• 分類號: A61K31/5375;A61P25/04;C07D265/30
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明涉及嗎啉衍生物或其可藥用鹽的用于治療傷害感受性疼痛的新型藥物組合物。

背景技術

疼痛為反映實質性或潛在性組織損傷的自發性復合感覺及針對該感覺的情緒反應，其為多種多樣的。另外，疼痛大致可分為軀體性疼痛和心因性疼痛，前者進一步可分為傷害感受性疼痛、神經障礙性疼痛。傷害感受性疼痛為由外部刺激引起的疼痛或由內臟性疾病產生的疼痛。傷害感受性疼痛可分為急性疾病和慢性疾病，其中多數為一旦基礎疾病治愈就隨之消失的急性疾病，起到由障礙引起的生物學信號的作用。神經障礙性疼痛為由末梢神經或中樞神經中的神經系統的功能障礙引起的慢性疼痛，包括糖尿病引起的疼痛、神經壓迫、脊髓損傷等。關于心因性疼痛，與其說是由身體障礙引起的、不如說是由精神障礙引起的、從器質性上難以說明的慢性疼痛，包括慢性頭痛、原因不明的腹痛等。在這些疼痛中，慢性(持續性)疼痛對于患者來說痛苦更大，成為治療對象。特別是在伴隨著關節炎或糖尿病、癌癥等的慢性疼痛方面，人們不僅要求治療基礎疾病，而且也要求治療疼痛，但是現有的鎮痛劑在藥效、安全性方面不夠充分。

在傷害感受性疼痛中，伴隨關節炎的慢性疼痛的發病與骨、軟骨等關節關連組織有關。軟骨組織為由軟骨細胞和軟骨基質構成的組織，與骨一起形成骨骼系統。變形性關節癥為關節軟骨發生慢性磨損或損傷并且關節的形態發生變形的疾病。變形性關節癥分為一次性變形性關節癥和二次性變形性關節癥兩種，由肌肉萎縮、肥胖、力學應力等原因造成的變形性關節癥為一次性變形性關節癥，由外傷、疾病等明確的原因造成的變形性關節癥為二次性變形性關節癥。風濕性關節炎為以原因不明的慢性關節炎為特征的疾病，在關節滑膜中發生炎癥并發展的話，會產生軟骨、骨頭的破壞或關節的變形。

關節炎中、特別是變形性關節癥的主要癥狀是疼痛，盡管沒有伴隨強的炎癥，但是慢性疼痛一直持續，患者大多臥床不起，給患者造成大的負擔。據報告，伴隨膝關節或髖關節發生變形性關節癥的患者中，有26％的患者存在非常嚴重的疼痛(J?Rheumatol，23，1037，1996)。對于這些患者來說，廣泛用于變形性關節癥疼痛的非甾體類抗炎藥或環氧化酶2抑制劑的治療效果有限。

另外，這些藥物長期使用時有可能會導致消化道障礙或心血管系統障礙等危險，因此期望研制出有效性高、副作用得以減輕的、針對伴隨關節炎的疼痛的治療藥物。

在針對伴隨變形性關節癥的疼痛進行治療時，除了甾體類藥物、非甾體類抗炎藥或環氧化酶2抑制劑外，還可以使用這樣的藥物：已知該藥物具有5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制(SNRI)作用，并且使突觸間的這些單胺的濃度升高以通過下行性疼痛通路來顯示出鎮痛作用，或者可以使用通過阿片受體起效的藥物。

最近報道，改善了三環類抗抑郁藥的副作用的(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺(Duloxetine，度洛西汀)對變形性關節癥患者顯示出有效性(非專利文獻1)。

另外，已知的是，(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉·鹽酸鹽(鹽酸茚洛秦)在大鼠腦中對5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取部位具有高親和性，具有抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的作用以及抗抑郁作用，在日本和韓國，其用于治療伴隨腦血管障礙的精神科的癥狀(專利文獻1和專利文獻2)。另外，已知的是，其光學活性體(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉·鹽酸鹽與(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉·鹽酸鹽一樣，也顯示出5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制作用(非專利文獻3)、并且對神經源性疼痛和糖尿病性神經障礙動物模型有用(專利文獻2和3)。

關于Duloxetine和Amitriptyline等，已知它們對大鼠炎癥疼痛模型有用(非專利文獻4和非專利文獻5)。另外，也報道了5-羥色胺攝取抑制劑對關節癥有效(專利文獻4)。但是，沒有關于包括茚洛秦或其光學活性體(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]嗎啉在內的嗎啉衍生物對風濕性關節炎或變形性關節癥等傷害感受性疼痛有效的報道。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：美國專利第4109088號說明書

專利文獻2：國際公開WO?2008/111668號小冊子

專利文獻3：國際公開WO?2008/111669號小冊子

專利文獻4：國際公開WO?2008/090331號小冊子

非專利文獻

非專利文獻1：The?European?League?Against?Rheumatism(EULAR)Congress(歐洲風濕學會會議)，2008年，FRI0338