[發明專利]補體拮抗劑及其應用

無效

• 申請號: 200980135430.1
• 申請日: 2009-07-10
• 公開（公告）號: CN102149390A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 弗蘭克·巴斯;基斯·福魯特
• 申請（專利權）人: 阿姆斯特丹大學附屬醫院
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61P25/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

1.一種低聚物，其長度為約10至50個核苷酸，并且具有與編碼由SEQID?NO:1表示的補體成分6(C6)或其天然存在的等位基因變異體的核酸序列的相應區域具有至少95％的序列同一性的鄰核苷堿基序列；所述低聚物包括至少一種核苷酸類似物，并且能夠使由qPCR試驗所確定的哺乳動物體內的C6mRNA表達水平降低至少20％。

2.根據權利要求1所述的低聚物，其中，所述低聚物還包括經修飾的核苷酸間鍵合和經修飾的核苷堿基中的至少一種。

3.根據權利要求2所述的低聚物，其中，所述核苷酸類似物是經修飾的糖部分，其選自由2’-O-甲氧乙基修飾的糖部分、2’-甲氧基修飾的糖部分、2’-O-烷基修飾的糖部分、和雙環糖部分組成的組。

4.根據權利要求3所述的低聚物，其中，所述雙環糖部分是鎖核酸(LNA)單體。

5.根據權利要求4所述的低聚物，其中，所述低聚物是在所述低聚物的3’末端和5’末端處各包含2個或3個LNA單體的gapmer。

6.根據權利要求5所述的低聚物，其中，所述低聚物在5’和3’側翼片段之間以及可選地在所述低聚物的5’和3’末端中的一個或兩個處還包含2’-脫氧核苷酸。

7.根據權利要求2所述的低聚物，其中，所述經修飾的核苷酸間鍵合是硫代磷酸酯核苷酸間鍵合。

8.根據權利要求2所述的低聚物，其中，所述經修飾的核苷堿基是5-甲基胞嘧啶。

9.根據權利要求1所述的低聚物，其中，所述低聚物的長度為約12至約20個核苷酸。

10.根據權利要求9所述的低聚物，其中，所述低聚物的長度為約15至約18個核苷酸。

11.根據權利要求1所述的低聚物，其中，所述低聚物靶向于從SEQ?IDNO:1(從“A”處開始)的ATG起始位點處開始的大約1-332、253-653、266-766、526-926、853-1253個核苷酸。

12.根據權利要求11所述的低聚物，其中，所述低聚物靶向于從SEQ?IDNO:1的ATG起始位點處開始的大約112-152、433-473、546-586、706-746、或1015-1055個核苷酸。

13.根據權利要求1所述的低聚物，其中，所述低聚物與由SEQ?ID?NO:1表示的補體成分C6序列具有至少96％、97％、98％或99％的序列同一性。

14.根據權利要求1所述的低聚物，其中，所述低聚物包含與由SEQ?IDNO:1表示的補體成分C6序列有關的1個、2個或3個錯配。

15.根據權利要求1所述的低聚物，其中，所述低聚物是反義寡核苷酸。

16.一種藥物組合物，包含權利要求1所述的低聚物和藥用稀釋劑、載體、鹽或佐劑。

17.一種減少或抑制體內細胞或組織中的補體成分6(C6)表達的方法，所述方法包括使所述細胞或組織與權利要求1所述的低聚物相接觸從而減少或抑制補體成分6(C6)表達的步驟。

18.根據權利要求17所述的方法，其中，所述方法還包括在給予所述低聚物之后，測量所述補體成分6(C6)、編碼所述蛋白的mRNA和膜攻擊復合物(MAC)中的至少一種的步驟。

19.一種減少或抑制體內細胞或組織中的膜攻擊復合物(MAC)的產生的方法，所述方法包括使所述細胞或組織與權利要求1所述的低聚物相接觸從而減少或抑制所述MAC表達的步驟。

20.根據權利要求19所述的方法，其中，所述方法還包括在給予所述低聚物之后，測量所述MAC、所述補體成分6(C6)和編碼所述補體成分6的mRNA中的至少一種的步驟。

21.一種用于治療、預防或減少由補體系統的不希望活性介導的病癥的癥狀的方法，所述方法包括向有需要的哺乳動物給予權利要求16所述的藥物組合物。

22.根據權利要求21所述的方法，其中，所述病癥是慢性脫髓鞘性神經病。

23.根據權利要求22所述的方法，其中，所述慢性脫髓鞘性神經病是多發性硬化癥。