[發明專利]生物素化艾屈肝素用于降低抗血栓治療期間出血發生率的用途

無效

• 申請號: 200980135273.4
• 申請日: 2009-07-17
• 公開（公告）號: CN102149389A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 羅杰·卡里奧;保羅·丘;讓-米歇爾·德斯托斯;杰勒德·皮利恩;路易斯·西爾韋斯特
• 申請（專利權）人: 賽諾菲-安萬特
• 主分類號: A61K31/7056
• 分類號: A61K31/7056;A61P7/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

本發明涉及生物素化艾屈肝素用于預防抗血栓治療期間出血發生的用途。

靜脈血栓栓塞(下文稱作“VTE”)，即深部靜脈血栓形成(下文稱作“DVT”)和肺栓塞(下文稱作“PE”)二者的標準治療是至少5天的未分級肝素或低分子量肝素的初始療程，它與至少4至5天的維生素K拮抗劑(下文稱作“VKA”)交疊(直至達到穩定的國際標準化比率(下文稱作“INR”)的治療值)，接著是3或6個月或更長持續時間的單獨的VKA，這取決于繼后的VTE復發的危險度因子(H.R.Büller?et?al.，Chest，2004，126，suppl.3，401S-428S；D.J.Quinlan?et?al.，Ann.Intern.Med.，2004，140，175-83)。

這種療法是有效的，但是為了預防VTE復發而延長VKA的使用常常受到利弊限制和不便的約束。確實，由于眾多食物和藥物相互作用及窄治療邊際，它們的使用要求定期實驗室監測和劑量調整以降低血栓復發(抗凝不足)或出血(抗凝過度)的風險(J.Ansell?et?al.，Chest，2008，133，160S-198S)。為了這些原因，VKA常常在為預防特發性血栓栓塞起見的3至12個月的推薦時期之前停用(N.Engl.J.Med.，2007，357，11，1105-1112)。

由sanofi-aventis開發的生物素化艾屈肝素(idrabiotaparinux)是生物素化的戊糖，對應于下面描繪的結構。生物素化艾屈肝素的戊糖結構與艾屈肝素(idraparinux)相同，艾屈肝素是由sanofi-aventis開發的另一種抗血栓藥(見下面的結構)。然而，在生物素化艾屈肝素中，共價連接至第一個糖單元的生物素鉤的存在使得化合物能夠被親合素或鏈霉親合素中和，如國際專利申請WO?02/24754中記載的。

艾屈肝素

生物素化艾屈肝素

在EQUINOX試驗中(其招募患者用等摩爾劑量的生物素化艾屈肝素或艾屈肝素任一治療DVT?6個月)，與艾屈肝素具有相同的抗活化的因子X藥理學活性(下文稱作“抗Xa活性”)的生物素化艾屈肝素顯示出具有相似的效能，但是，令人驚訝的是，具有更好的安全性，即不太觀察到出血，特別是大出血(major?bleeding)。

因此，本發明的主題是生物素化艾屈肝素用于制備藥物的用途，所述藥物對于血栓性病理的治療和繼發預防是有用的，其中生物素化艾屈肝素的使用涉及所述治療期間出血發生率的降低。

換言之，本發明涉及生物素化艾屈肝素作為抗血栓治療的用途，其中所述使用使抗血栓治療期間出血風險最小化。確實，生物素化艾屈肝素能夠提高抗血栓治療期間利弊比率。

依照本發明，術語“出血”指任何臨床相關出血(大出血或臨床相關的非大出血大出血或臨床相關的非大出血)。

依照本發明，術語“大出血”指下面的臨床表現：

.與血紅蛋白下降2g每分升或更多有關的出血，

.導致輸血2個或更多個單位包裝紅細胞或全血的出血(紅細胞單位定義為自大約500ml全血獲得的或與大約500ml全血對應的紅細胞數量)，

.涉及要害器官的出血(顱內、眼內、脊柱內、腹膜后、或心包)，和

.造成死亡的出血；

而術語“臨床相關的非大出血”指下面的臨床表現：

.任何損害血流動力學的出血，

.任何導致住院的出血，

.大于25cm²(或100cm²，如果有外傷性原因的話)的皮下血腫，

.通過超聲波檢查證明的肌肉內血腫，

.持續超過5分鐘的鼻衄，反復的(即24小時內兩次或更多次手帕上比點更大的出血)，或導致干預(例如填塞或電凝術)，

.自發發生的(即與進食或刷牙無關的)或持續超過5分鐘的牙齦出血，

.泌尿生殖道儀器操作(例如放置導管或手術)后宏觀的且自發的或持續超過24小時的血尿，

.宏觀胃腸出血，包括至少一次黑糞或嘔血，如果臨床明顯的，有糞便潛血測試的陽性結果，

.直腸失血，如果衛生紙上超過幾個點的話，

.咯血，如果痰中有超過幾個點且在肺栓塞的背景內不發生，和

.認為對患者具有臨床后果的任何其它出血類型：

-諸如醫學干預，需要臨時接觸(拜訪或電話呼叫)內科醫師，或暫時停止研究藥物，

-或與疼痛或日常生活活動減損有關。