[發明專利]作為5-HT6受體拮抗劑的取代的6-(1-哌嗪基)-噠嗪

有效

• 申請號: 200980134982.0
• 申請日: 2009-07-01
• 公開（公告）號: CN102159554A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: J·M·巴托洛梅內布雷達;G·J·馬多納德;M·L·M·范戈爾;S·康德-塞德;F·德加多-吉梅內滋
• 申請（專利權）人: 詹森藥業有限公司
• 主分類號: C07D237/20
• 分類號: C07D237/20;C07D237/22;C07D401/12;A61K31/501;A61P3/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;劉健

發明領域

本發明涉及具有5-HT₆拮抗性質的新穎取代的6-(1-哌嗪基)-噠嗪。本發明進一步涉及制備此類新穎化合物的方法，包含所述新穎化合物作為活性成分的藥物組合物，以及所述化合物作為藥物的用途。

背景技術

WO-2003/066604涉及具有可用于治療發作性睡病的組胺H3受體活性的3-芳基-6-哌嗪-1-基噠嗪等。

發明內容

5-羥色胺受體6((5-HT₆)受體)屬于G-蛋白偶合受體家族，且與刺激腺苷酸環化酶活性的Gs-家族的G蛋白(包括5-HT₄和5-HT₇受體)偶合。5-HT₆受體似乎也調節谷氨酰胺能及膽堿能神經元活性。5-HT₆受體選擇性地發現于涉及認知過程的腦部區域中。5-羥色胺5-HT₆的阻斷在高級認知過程(例如記憶)以及考慮與精神分裂癥有關的陰性癥狀時可能有益。事實上，眾多臨床前數據顯示5-HT₆受體拮抗作用在嚙齒類中對認知過程具有陽性效應(Mitchell和Neumaier(2005)5-HT₆?receptors：a?novel?target?for?cognitiveenhancement.Pharmacology&Therapeutics?108：320-333)。5-HT₆受體在外周組織中極少表達或不表達，這可造成藥物靶向的選擇性，且具有較少的副作用。

更通常，具有5-HT₆受體親和性的化合物可進一步有用于治療各種中樞神經系統病癥、焦慮癥、抑郁癥、注意缺陷多動障礙、阿爾茨海默病、癲癇和精神分裂癥。

另外，5-HT₆拮抗作用還與食欲及食物攝取抑制有關。食物攝取病癥(food?ingestion?disorders)(例如肥胖癥)的盛行，使其成為所有年齡組的首要公共健康問題。食物攝取病癥傾向于患各種嚴重的疾病，例如糖尿病、胃腸道病癥、心血管疾病、睡眠呼吸暫停和骨關節炎。作為用于開發新一代安全且更有效的減肥藥物的分子標靶，5-HT₆受體引起極大興趣。

本發明的目的是提供新穎化合物，其是選擇性5-HT₆受體拮抗劑，其與其它受體的相互作用可忽略，造成較少的副作用。本發明進一步涉及該化合物的制備方法以及包含該化合物的藥物組合物。本發明還涉及這些衍生物在制備用于治療或預防認知損害(impairment)以及食物相關病癥的藥物中的用途。

本發明涉及式(I)的新穎化合物及其立體異構型：

其中

R¹為氯、三氟甲基或氰基；

R²為苯基或鹵素取代的苯基；

R³為氫、C_1-4-烷基或吡啶基甲基；

X為-O-、-NH-、-CH₂-、-CH(OH)-、-SO₂-、-CO-、-NH-CH₂-、-O-CH₂-、1，2-乙烯二基(ethenediyl)或乙炔二基(ethynediyl)；

及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物。

現進一步描述本發明。在以下段落中，更詳細地定義本發明的不同方面。除非有相反的明確指示，每個如此定義的方面可與任何其它一個或多個方面組合。尤其，指示為優選或有利的任何特征可與指示為優選或有利的一個或多個任何其它特征組合。

例如，本發明涉及式(I)化合物及其立體異構型，其中

R¹為三氟甲基；

R²為苯基或鹵素取代的苯基；優選R²為鹵取代的苯基；

R³為氫、C_1-4-烷基或吡啶基甲基；優選R³為氫、甲基或吡啶基甲基；

X為-O-、-NH-、-CH₂-、-CH(OH)-、-SO₂-、-CO-、-NH-CH₂-、-O-CH₂-、1，2-乙烯二基或乙炔二基；

及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物。

本發明尤其涉及式(I)化合物及其立體異構型，其中

R¹為三氟甲基；