[發明專利]制備保護的α-酮β-氨基酯和酰胺

無效

• 申請號: 200980134378.8
• 申請日: 2009-07-02
• 公開（公告）號: CN102143954A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發明（設計）人: W·A·努金特;A·R·盧克;R·E·富爾斯倫德;T·A·馬蒂諾特;C·L·哈里森;S·易卜拉欣
• 申請（專利權）人: 弗特克斯藥品有限公司
• 主分類號: C07D339/06
• 分類號: C07D339/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 關立新;艾尼瓦爾

交叉參考

本申請要求2008年7月3日遞交的美國系列No.61/078，059的優先權。前述申請的全部內容在此作為參考并入本發明。

本發明的背景

肽基α-酮酯和α-酮酰胺在藥用化學中可廣泛用作蛋白水解酶如絲氨酸和半胱氨酸蛋白酶的有效抑制劑。其細胞靶包括鈣蛋白酶(一種涉及中風，阿耳茨海默氏疾病和肌肉營養不良的鈣活化半胱氨酸蛋白酶)，半胱氨酸天冬氨酸酶(一種在細胞凋亡中發揮作用的半胱氨酸蛋白酶)，和凝血酶(一種將纖維蛋白原轉化成纖維蛋白的絲氨酸蛋白酶)。尤其是，β-氨基α-酮酰胺等排物作為用于治療HIV和C型肝炎的病毒蛋白酶抑制劑受到關注。

獲得β-氨基α-酮酰胺的常規途經總是依賴于N-保護的α-氨基酸衍生物的單碳同素化。一種使用氰化物作為單碳附加物的方法已被Manoz等人描述于Bioorg.Med.Chem.，2，1085-1090(1994)。在該例子中，在隨后氧化步驟中在帶氮的碳上發生差向異構化，得到α-酮酰胺作為非對映體的1:1混合物。相比之下，一種包括將異腈加成到N-保護的α-氨基醛上的有規立構方法已被Banfi等人描述于Tetrahedron?Lett.，43，4067-4069(2002)。第二有規立構方法包括將(氰基亞甲基)正膦加成到氨基酸衍生物上，例如由Wasserman等人描述于J.Org.Chem.，62，8972-8973(1997)。該路徑起始提供一種酰基氰基正膦中間體A，然后在臭氧解和伯胺處理時轉化成β-酮酰胺產物B。

當所需的α-氨基酸是可容易得到的天然氨基酸時，這些單碳同系物化路徑最有用。但如果必要的起始原料是非天然(非蛋白質的)氨基酸，那么出現一個一般性限制。這些氨基酸自身通過昂貴的多步合成順序而制備且在某些情況下不能以足夠量獲得以支持商業藥物制造。

另一問題是β-氨基α-酮酰胺官能度對酸性和堿性試劑的敏感度。這可影響該分子在肽中的引入。該問題的一種解決方案由Papanikos等人描述于J.Combin.Chem.，6，181-195(2004)。在該工藝中，β-氨基α-酮酰胺首先被合成為對映異構體純的形式并隨后在一個單獨的步驟中被保護為1,3-二硫戊環衍生物。在被引入肽之后，二硫戊環官能團被去除，暴露出α-酮酰胺官能度。

相關方案由Powers等人描述于J.Med.Chem.，36，3472-3480(1993)。在Powers的方案中，α-酮酯首先被保護為二硫戊環衍生物和在隨后的轉化中被轉化成α-酮酰胺。但該工藝不是有規立構的。

從以上討論顯然看出，通過一種無需相應α-氨基酸的可得性的途經，可有利地得到對映異構體純的二硫戊環保護的α-酮酰胺。

一種用于將6-元環二噻烷衍生物對映選擇性加成到對映異構體純的亞磺酰亞胺上的方法已被Davis等人描述于Tetrahedron?Lett.，49，870-872(2008)。但如果二噻烷衍生物中的兩個硫原子之間的碳原子上的取代基是吸電子官能團，如，酯或酰氨基團，該反應失敗。

本發明的簡要描述

一般來說，本發明涉及對映異構體純的β-氨基α-酮(即，β-氨基α-酮)酯，酰胺，和酸，和用于制備它們的方法。在本文中作為結構式I，IV，V，和VI描述和顯示的這些化合物可用于制造在本文中作為結構式VII和VIII而顯示的包含α-酮的肽基化合物。

一方面，本發明提供了一種用于制備具有結構式(S，S_S)-I或(R，R_S)-I的被保護為1,3-二硫戊環衍生物的對映異構體純，α-酮β-亞磺酰酯的方法。

在結構式(S，S_S)-I或(R，R_S)-l中，R₁和R₃分別獨立地是烷基或芳基；和R₂是在任何可得的環碳原子上鍵接至結構式I的帶氮的碳原子(即，C*)上的烷基，環烷基，鏈烯基，芳基，或雜環烷基。該方法包括將對映異構體純的具有結構式(S_S)-II或(R_S)-II的亞磺酰亞胺

與具有結構式III的二硫戊環羧酸酯

在足夠強度的堿的存在下混合以使結構式III的二硫戊環氫去質子化，其中結構式II中的R₁和R₂和結構式III中的R₃如上對結構式I的定義，以生成具有結構式(S，S_S)-I或(R，R_S)-I的α-酮β-亞磺酰酯。