[發明專利]3-吡咯取代的2-吲哚酮衍生物的制備

無效

• 申請號: 200980133724.0
• 申請日: 2009-07-01
• 公開（公告）號: CN102137842A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 阿沛·蓋頓德;巴拉蒂·喬杜里;普拉卡什·班索德;蘇納達·菲德塔爾
• 申請（專利權）人: 基因里克斯（英國）有限公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;C07D209/34;C07D403/06;A61K31/506;A61P25/28
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術領域

本發明涉及一種用于制備吲哚酮(indolinone)衍生物，尤其是在吡咯環上具有酰胺部分的3-吡咯取代的2-吲哚酮的新方法。這樣的化合物可用于在哺乳動物中治療異常的細胞生長，如癌癥。本發明進一步涉及可用于所述方法的新型中間體并且涉及包含如通過所述方法制備的吲哚酮衍生物的組合物。

背景技術

吡咯取代的吲哚酮化合物，尤其是那些在吡咯環中具有酰胺基團的吡咯取代的吲哚酮化合物已經受到關注。這些化合物可以調節蛋白激酶活性，并且因此可用于治療與異常蛋白激酶活性有關的疾病，例如各種類型的癌癥。

在WO?01/60814中披露了一種用于制備酰胺衍生物的方法。適當的吡咯被甲酰化，并且隨后與2-吲哚酮縮合以產生相應的5-(2-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基)-1H-吡咯。如果期望吡咯的特定酰胺衍生物，則選擇具有羧酸基團的甲酰化吡咯。在DMF、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺以及1-羥基苯并三唑存在的情況下，使羧酸基團與期望的胺反應。還披露了放大程序(scale-up?procedure)，其中在DMF、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鎓(BOP)以及TEA存在的情況下進行酰胺化。

US?2003/0229229涉及合成在吡咯環上具有酰胺部分的吡咯取代的吲哚酮化合物的方法。反應借助于在5-位和3-位分別具有醛和酸部分的吡咯化合物進行，其然后與胺和羥基吲哚偶合以形成期望的吡咯取代的吲哚酮化合物。

US?2006/0009510涉及一種合成吲哚酮化合物，尤其是在吡咯環上具有酰胺部分的吡咯取代的吲哚酮化合物的方法。該方法涉及在甲酰化劑存在的情況下結合2-羥基吲哚與酰胺取代的吡咯化合物。該申請涉及在US2003/0229229中披露的方法，其陳述了酸-醛取代的吡咯化合物的使用會導致過量胺的消耗，這是由于亞胺-酰胺中間體的形成。在所要求保護的方法中通過采用已經在適當的位置具有期望的酰胺取代的吡咯中間體來克服上述問題。

這樣的化合物的其它實例以及它們的合成可以在例如，WO01/45689、WO?99/48868、US?6,316,429、US?6,316,635、US?6,133,305、US6,248,771以及GB?1,384,097中找到。

商購吡咯取代的吲哚酮的一個實例是作為銷售的蘋果酸舒尼替尼(sunitinib?malate)。舒尼替尼(sunitinib)是得到FDA認可的多目標受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，用于治療腎細胞癌(RCC)和耐伊馬替尼(imatinib-resistant)的胃腸道間質瘤(GIST)。

鑒于吡咯取代的吲哚酮用于治療癌癥的重要性，非常需要開發一種用于合成具有商業上可接受的產率和高純度的吡咯取代的吲哚酮的可替換的、相對簡單、經濟以及商業上可行的方法。

發明內容

因此，本發明的一個目的是提供一種用于合成具有商業上可接受的產率和高純度的吡咯取代的吲哚酮的新的改善的但簡單、經濟以及商業上可行的方法。

本發明的發明人已驚人地發現，采用簡單和有效的方法(包括新的中間體)，可以以非常高的純度來制備吡咯取代的吲哚酮。現有技術的方法均采用2-羥基吲哚作為中間體，其然后與醛取代的吡咯化合物偶合。本發明的發明人已驚人地發現，采用新的醛取代的2-羥基吲哚會導致高純度的吡咯取代的吲哚酮。

因此，在第一個方面中，提供了一種用于制備化學式(I)的3-吡咯取代的2-吲哚酮，或鹽例如其藥用鹽的方法，

其中：

R¹選自由氫、鹵素、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、羥基、烷氧基、-C(O)R¹⁵、-NR¹³R¹⁴、-(CH₂)_rR¹⁶以及-C(O)NR⁸R⁹組成的組；

R²選自由氫、鹵素、烷基、三鹵甲基、羥基、烷氧基、氰基、-NR¹³R¹⁴、-NR¹³C(O)R¹⁴、-C(O)R¹⁵、芳基、雜芳基、-S(O)₂NR¹³R¹⁴以及-SO₂R²⁰組成的組；