[發明專利]阿帕地松單位劑量

有效

• 申請號: 200980131395.6
• 申請日: 2009-07-02
• 公開（公告）號: CN102119023A
• 公開（公告）日: 2011-07-06
• 發明（設計）人: 羅伯特·亨德爾;威廉·B·斯蒂萊伊;香農·P·威廉斯
• 申請（專利權）人: 弗吉尼亞大學專利基金會
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/40;A61K31/519;A61K31/7076
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;彭鯤鵬

相關申請的交叉引用

本申請要求2008年7月3日提交的美國臨時申請No.61/078,169以及2009年2月27日提交的美國臨時申請No.61/155,937的優先權，這兩個申請的全部內容具體引入本文。

技術領域

本發明涉及藥理應激劑阿帕地松(Apadenoson)的一種單位劑量，以及其作為用于心肌灌注成像的藥理劑(pharmacologic?agent)的用途。

背景技術

阿帕地松(如下所示)在US?6,322,771中最早被描述為藥理學應激劑，

其可用于臨床灌注成像技術(例如，用于診斷和評價冠狀動脈疾病的程度)。該藥劑曾進入臨床I期和臨床II期實驗。2005年，Hendel博士等向美國心臟病協會報告了127例患者SPECT?Tc^99m?sestamibi示蹤劑成像研究的初步結果，使用1μg/kg或2μg/kg靜脈推注阿帕地松對阿帕地松與腺苷進行了比較。該報告稱阿帕地松安全且具有良好的耐受性，值得進行III期臨床評估。2006年，Kern博士等向美國心臟病協會報告了阿帕地松的II期臨床研究結果，其中一個目標就是確定III期臨床實驗的適當劑量。研究了0.5、1.0、2.0和2.5μg/kg的靜脈推注劑量。對患者來說，當劑量從0.5增加到2μg/kg時，冠脈血流平均峰速出現相應增加(見圖1)。根據這些數據，認為阿帕地松應該基于體重而非單位劑量進行給藥。

以體重為基礎進行藥劑的胃腸外施用有其固有的局限性以及操作者出錯的機會。這種類型的給藥需要按照患者體重計算施用藥量，從較大劑量中施用所計算的量，并丟棄任何剩余的藥劑。因此，期望提供單位劑量的藥劑，并且這也是有益的。

發明概述

本發明提供一種新的適于胃腸外施用的阿帕地松單位劑量。

本發明還提供利用阿帕地松單位劑量作為藥理應激劑的一種新的診斷心肌功能障礙的方法。

鑒于發現給予1μg/kg或2μg/kg劑量的阿帕地松時沒有觀察到劑量效應曲線，已經實現了本發明的這些和其它方面。

附圖說明

圖1顯示來自II期臨床研究一個患者的平均峰流線速度(average?peak?flow?wire?velocity)。UC?Irvine的獨立研究者Morton?Kern博士主持了有100名患者的該項II期臨床研究，其中通過冠脈內注射施用腺苷，并用流線(flow?wire)來監測冠脈血流速度。左側，三次腺苷注射增加血流速度，這與已經充分表征的腺苷藥理學作用一致。右側，增加阿帕地松推注劑量，在所示安全劑量內獲得與腺苷相當的峰流。

圖2顯示圖1所述研究中33個患者的平均峰流線速度。

發明詳述

前述報道增加冠脈血流速度(coronary?blood?flow?velocity，CBFV)對應于阿帕地松劑量從0.5增至2μg/kg是基于在有限數量患者中CBFV的增加(見圖1)。然而，現已發現，如果考慮到全部患者樣本(如圖2所示)，那么≥1μg/kg的劑量、尤其是1～2.5μg/kg之間的劑量觀察不到劑量效應。根據這一點，申請人已經令人驚奇地發現，阿帕地松實際上能夠通過單位劑量來施用，而不是根據圖1報告結果而預測的基于重量給藥。

因此，在一個實施方案中，本發明提供了一種新的阿帕地松單位劑量，其包含：(a)阿帕地松和(b)藥學可接受的載體，其中所述單位劑量適于胃腸外施用。

在另一個實施方案中，所述單位劑量適于靜脈施用。

在另一個實施方案中，存在于該單位劑量中的阿帕地松的量選自76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99，100，101，102，103，104，105，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，132，133，134，135，136，137，138，139，140，141，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，158，159，160，161，162，163，164，165，166，167，168，169，170，171，172，173，174和175μg。阿帕地松重量的附加實例包括(a)100、110、120、130、140和150μg；(b)100μg；和(c)150μg。