[發明專利]制備環烷基取代的哌嗪化合物的方法

無效

• 申請號: 200980130390.1
• 申請日: 2009-02-13
• 公開（公告）號: CN102112455A
• 公開（公告）日: 2011-06-29
• 發明（設計）人: 沃爾德馬.福倫格爾;馬庫斯.弗蘭克;索斯滕.帕徹;岡瑟.赫克勒
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D295/14
• 分類號: C07D295/14
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

1.一種制備通式I化合物及其對映異構體和非對映異構體的方法

其中

m表示數字1或2之一，

n表示數字0、1、2或3之一，

o表示數字0、1、2或3之一，

R¹表示

(a)H，

(b)C_1-4-烷基、C_3-6-環烷基，

(c)芐基，

(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-或芐基-O-C(O)-，

R²表示

(a)H，

(b)C_1-4-烷基、C_3-6-環烷基，

(c)芐基，

(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-、芐基-O-C(O)-，或

(e)C_1-4-烷基-C(O)-，其可以被1、2或3個氟原子或氯原子取代，和

R³表示

(a)H，

(b)C_1-4-烷基，C_3-6-環烷基，

(c)芐基，

(d)C_1-4-烷基-O-C(O)-，芐基-O-C(O)-，或

(e)C_1-4-烷基-C(O)-，其可以被1、2或3個氟原子或氯原子取代，

所述方法包括下列步驟：

(a)將通式III化合物添加至通式IV化合物中，

其中m和R¹如前文所定義，

其中o如前文所定義；

(b)將在步驟(a)中得到的通式V化合物與鹽酸羥胺反應，

其中m、o和R¹如前文所定義；

(c)在催化劑的存在下還原在步驟(b)中得到的通式VI的肟，

其中m、o和R¹如前文所定義；

(d)任選地，分離在步驟(c)中得到的通式Ia化合物，

其中m、n、o和R¹如前文所定義；

(e)將在步驟(c)或(d)中得到的通式Ia的胺與通式VII化合物進行偶聯，

其中m、n、o和R¹如前文所定義，

X-R²，(VII)

其中R²如前文所定義，X表示離去基團，如鹵素原子、甲苯磺酸酯基團、甲磺酸酯基團、三氟甲磺酸酯基團或羥基琥珀酰亞胺基團；

(f)任選地，分離在步驟(e)中得到的通式Ib化合物

其中m、n、o、R¹和R²如前文所定義；

(g)任選地，將在步驟(e)或(f)中得到的通式Ib化合物與通式VIII化合物再次進行偶聯，

其中m、n、o、R¹和R²如前文所定義，

X-R³，(VIII)

其中R³如前文所定義，X表示離去基團，如鹵素原子、甲苯磺酸酯基團、甲磺酸酯基團、三氟甲磺酸酯基團或羥基琥珀酰亞胺基團；

(h)任選地，分離在步驟(g)中得到的通式I化合物；

(i)任選地，通過共結晶或者與無機酸或手性酸形成鹽，立體選擇性拆分或富集在步驟(c)或(d)中得到的通式Ia化合物的立體異構體或在步驟(e)或(f)中得到的通式Ib化合物的立體異構體或在步驟(g)或(h)中得到通式I化合物的立體異構體；

(j)任選地，分離在步驟(i)中得到的一種或多種通式IX的立體異構體

其中m、n、o、R¹、R²和R³如前文所定義，并且A表示一種或多種手性酸或一種或多種無機酸的一種或多種相應的陰離子；

(k)在步驟(i)或(j)中得到的通式IX化合物與堿反應；

(l)任選地，分離立體異構體或對映異構體富集的通式I化合物

其中m、n、o、R¹、R²和R³如前文所定義；和

(m)任選地，接著除去在如此得到的通式I化合物中胺的保護基團，其中m、n和o如前文所定義并且R¹、R²或R³中至少一個基團攜帶胺的保護基團，如芐基、C_1-4-烷基-O-C(O)-、芐基-O-C(O)-、乙?；?、三氟乙酰基或三氯乙酰基，由此得到了通式I化合物，其中m、n和o如前文所定義并且

R¹、R²或R³中至少一個基團表示氫原子；和

(n)任選地，用還原劑還原如此得到的通式I化合物，其中m、n、o和R¹如前文所定義并且R¹、R²或R³中至少一個基團表示C_1-4-烷基-O-C(O)-或芐基-O-C(O)-，由此得到了通式I化合物，其中m、n、o和R¹如前文所定義并且R²或R³中至少一個基團表示甲基。