[發(fā)明專(zhuān)利]制備苯基鏈烷-1-醇的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980130387.X
• 申請(qǐng)日: 2009-07-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102112423A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·韋斯;D·布羅伊寧格爾;K·埃貝爾;H·溫賽爾
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07C29/149
• 分類(lèi)號(hào): C07C29/149;C07C67/317;C07C67/343;C07C69/65;C07C69/738
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 林柏楠;劉金輝

本發(fā)明涉及一種在三個(gè)階段中制備苯基鏈烷-1-醇的方法，其中在第一個(gè)階段中在堿金屬或堿土金屬的醇鹽的存在下進(jìn)行酯縮合。

十分需要苯基鏈烷-1-醇，其用做許多應(yīng)用中的前體或中間體，例如尤其是香料、活性藥物成分或作物保護(hù)劑。因此，例如3-(3’-三氟甲基苯基)丙-1-醇(3-TFMPP)是在合成藥物西那卡塞(cinacalcet)中的可能前體，后者用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的治療中。

WO?2006125026描述了各種從3-(3’-三氟甲基苯基)丙基胺、3-(3’-三氟甲基苯基)丙醛、3-(3’-三氟甲基苯基)丙腈和3-(3’-三氟甲基苯基)丙-1-醇(3-TFMPP)開(kāi)始制備西那卡塞的方法。從3-TFMPP合成西那卡塞的方法包括將羥基轉(zhuǎn)化成良好的離去基團(tuán)，然后與(R)-萘基乙基胺在堿的存在下反應(yīng)。此路徑與其它合成路徑相比有許多優(yōu)點(diǎn)。因此，例如避免了使用有毒性的、昂貴的和難以處理的物質(zhì)，例如Ti(Oi-Pr)₄、NaBH₃CN、草酰氯或二甲基亞砜。

在這方面，WO?2006125026描述了兩種不同的合成所述醇的可能性，都是從1-溴-3-(三氟甲基)苯開(kāi)始的。芳族化合物與丙烯醛二烷基縮醛或丙烯酸酯進(jìn)行Heck交叉偶聯(lián)，然后還原成醇。在這種情況下，雙鍵和羰基可以按照任何順序還原。在實(shí)施例中，金屬氫化物用于還原羰基，并且優(yōu)選雙鍵與氫氣在Pd/C催化劑的存在下氫化。此工序與本發(fā)明方法相比的缺點(diǎn)是使用昂貴的Pd催化劑用于Heck偶聯(lián)，并且使用金屬氫化物來(lái)還原羰基，它們?cè)诎踩矫嬗袉?wèn)題。

X.Wang等在Tetrahedron?Letters?2004，45，8355-8358中描述了另一種合成3-TFMPP的方法，其中相應(yīng)的被CF₃取代的肉桂酸進(jìn)行氫化，并隨后用LiAlH₄將所述酸還原成醇。

另外，Y.-Q.Wu在J.Med.Chem.2002，45(16)，3549-3557中描述了合成3-(4-三氟甲基苯基)丙-1-醇(4-TFMPP)的方法，其中4-三氟甲基苯甲醛與PPh₃CHCOOCH₃進(jìn)行Wittig反應(yīng)，隨后進(jìn)行雙鍵氫化(H₂，Pd/C)和用LiAlH₄進(jìn)行酯還原。

N.J.Green等在Bioorg.Med.Chem?2003，11(13)，2991-3014中描述了3-三氟甲基苯甲酸甲基酯與乙酸甲酯在氫化鈉存在下進(jìn)行酯縮合。但是，這種酯縮合的產(chǎn)率僅僅是78％。

K.Hattori等在Tetrahedron?2001，57，4817-4824中或E.J.McWhorter在J.Org.Chem.1972，37(23)，3687-3691中描述了β-酮基酯向相應(yīng)飽和酯的選擇性氫化，其中使用Pd/C催化劑。

K.Kindler在Arch.Pharm.1933，271，431-439中描述了可以在β-酮基酯向相應(yīng)酯的氫化中降低鈀的用量，其中在用于催化劑的酸性載體材料的存在下操作，或在酸或酸性離子交換劑的存在下操作。

Y.-Q.Wu在J.Med.Chem?2002，45(16)，3549-3557中描述了酯向相應(yīng)醇在LiAlH₄存在下的還原。L.A.Saudan等在Angew.Chem.2007，119(39)，7617-74620中描述了相同的反應(yīng)，其中采用在均相Ru催化劑的存在下酯向相應(yīng)醇的氫化。

這些所述方法或工藝步驟的缺點(diǎn)是在Heck偶聯(lián)中使用昂貴的催化劑，并且難以在工業(yè)規(guī)模上使用金屬氫化物，這導(dǎo)致過(guò)量產(chǎn)生鹽，并與此相關(guān)地產(chǎn)生安全問(wèn)題和額外的成本。另外，使用相應(yīng)的芳基鹵化物由于其腐蝕性質(zhì)而減少了特定反應(yīng)器的使用。

所以，本發(fā)明的目的是提供一種制備苯基鏈烷-1-醇的方法，此方法減少了昂貴催化劑的使用，因此更加具有經(jīng)濟(jì)有效性，避免了使用金屬氫化物和芳基鹵化物，從而僅僅在很少階段中就獲得了所需的產(chǎn)物。

此目的通過(guò)一種制備式I的苯基鏈烷-1-醇的方法實(shí)現(xiàn)：

其中：

R¹是選自氫，支化、直鏈或環(huán)狀的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，被雜原子取代且具有1-6個(gè)碳原子的支化、直鏈或環(huán)狀的烷基，取代或未取代的芳基，被雜原子取代的芳基，未取代的烷氧基，以及被雜原子取代的烷氧基，以及鹵素，

R²是選自氫，支化、直鏈或環(huán)狀的具有1-6個(gè)碳原子的烷基，取代或未取代的芳基，