[發(fā)明專(zhuān)利]新化合物，含有它們的藥物組合物及其使用方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980129284.1
• 申請(qǐng)日: 2009-06-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102111998A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C.A.湯森;R.埃爾梅斯基尼;K.蘇布拉;S.梅黑基;J.M.斯特迪文
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 法斯根公司;約翰斯·霍普金斯大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A01N43/08
• 分類(lèi)號(hào): A01N43/08;A61K31/34
• 代理公司: 中國(guó)專(zhuān)利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 關(guān)立新;林毅斌

優(yōu)先權(quán)提出?

本申請(qǐng)要求源自2008年6月2日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/129,044和2008年10月30日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/193,127的優(yōu)先權(quán)，上述二份申請(qǐng)均以參考引用的方式并入本申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新化合物，含有它們的藥物組合物，以及通過(guò)以脂肪酸合酶（FAS）為攻擊目標(biāo)抑制脂肪酸合成途徑的使用方法。這些化合物、組合物和方法具有多種有治療價(jià)值的用途，包括但不限于，治療表達(dá)或超量表達(dá)FAS基因的癌細(xì)胞，治療肥胖癥和治療表達(dá)或超量表達(dá)FAS基因或其同源物的侵襲性微生物。?

背景技術(shù)

眾所周知，需要新的治療癌癥的化合物。作為用于化療的藥物使用的化合物必須滿足各種標(biāo)準(zhǔn)。首先，它們必須有足夠的細(xì)胞毒性，但對(duì)于非癌細(xì)胞是足夠無(wú)毒的。它們還必須是可加工和可生物利用的。在一個(gè)無(wú)關(guān)聯(lián)的方面，還需要新化合物協(xié)助治療代謝性疾病和相關(guān)病癥（例如肥胖癥）。最后，還需要協(xié)助治療侵襲性微生物的新化合物。本發(fā)明展示了以在各類(lèi)靶細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的脂肪酸合成途徑為目標(biāo)的適合上述各類(lèi)應(yīng)用的化合物。?

脂肪酸在細(xì)胞生理學(xué)中起三種主要作用。首先，它們是生物膜的構(gòu)筑單元。其次，脂肪酸衍生物起著激素和細(xì)胞內(nèi)信史的作用。第三，并且對(duì)本發(fā)明特別重要，脂肪酸是燃料分子，它可以以也被稱(chēng)作中性脂肪的三酰甘油的形式儲(chǔ)存在脂肪組織中。?

有四種主要的酶參與脂肪酸合成途徑：脂肪酸合酶（FAS）、炔基輔酶A羧化酶（ACC）、蘋(píng)果酸酶和檸檬酸裂合酶。主要酶FAS催化前體丙二酸單酰輔酶A和炔基輔酶A的NADPH依賴性縮合反應(yīng)，生產(chǎn)脂肪酸。NADPH是一種還原劑，通常在FAS的反應(yīng)周期中的兩個(gè)位點(diǎn)起著主要的電子供體的作用。其它三種酶（即，ACC、蘋(píng)果酸酶和檸檬酸裂合酶）產(chǎn)生必需的前體。另外的酶，例如產(chǎn)生NADPH的酶，也參與脂肪酸的合成。?

在脂肪酸合成途徑中的四種酶中，F(xiàn)AS是優(yōu)選的抑制目標(biāo)，因?yàn)樗辉诤铣芍舅岬耐緩絻?nèi)起作用，而其它三種酶還牽涉到其它細(xì)胞功能。因此，抑制其它三種酶中的一種更可能影響正常細(xì)胞。?

FAS具有酶學(xué)委員會(huì)（E.C.）編號(hào)No.2.3.1.85，也被稱(chēng)作脂肪酸合成酶，脂肪酸連接酶及其系統(tǒng)命名酰基輔酶A：丙二酸單酰輔酶A?C-酰基轉(zhuǎn)移酶（脫羧基、氧代酰基和烯酰基還原和硫酯水解）。在FAS催化的脂肪酸合成中涉及7個(gè)不同的酶（或催化域）：炔基轉(zhuǎn)酰基酶、丙二酸單酰轉(zhuǎn)酰基酶、β-酮酰合成酶（縮合酶）、β-酮酰還原酶、β-羥基酰基脫水酶、烯酰還原酶和硫酯酶（Wakil,?S.?J.,?Biochemistry,?28:?4523-4530,?1989）。所有這七種酶合起來(lái)形成FAS。?

在由FAS進(jìn)行的七個(gè)酶催化步驟中，由縮合酶（即β-酮酰合成酶）和烯酰還原酶進(jìn)行的步驟對(duì)于減少或停止脂肪酸合成的抑制劑是最常用的選擇對(duì)象。FAS復(fù)合體的縮合酶在結(jié)構(gòu)和功能方面已被充分確定。縮合酶的活性位點(diǎn)包括一個(gè)關(guān)鍵的半胱氨酸硫醇，它是降血脂藥例如抑制劑淺藍(lán)菌素的攻擊目標(biāo)。?

FAS抑制劑可以通過(guò)化合物抑制純化的FAS的酶催活性的能力來(lái)鑒定。FAS活性可通過(guò)本領(lǐng)域已知的許多方法來(lái)評(píng)價(jià)，例如，測(cè)定NADPH在丙二酸單酰輔酶A存在的氧化（Dils,?R和Carey,?E.M.,?“Fatty?acid?synthase?from?rabbit?mammary?gland”，Methods?Enzymol,?35:?74-83,?1975）。關(guān)于確定化合物是否是FAS抑制劑的其它信息可以在美國(guó)專(zhuān)利5,981,575中找到，該專(zhuān)利的內(nèi)容以參考引用的方式并入本文中。?

已知的縮合酶抑制劑包括范圍很廣的化合物，例如烷基化試劑、氧化劑和能進(jìn)行二硫化物交換的試劑。該酶的結(jié)合口袋優(yōu)選長(zhǎng)鏈E,E,二烯。于是，在原則上，含有側(cè)鏈二烯和對(duì)硫羥酸根陰離子具有反應(yīng)活性的基團(tuán)的試劑可以是好的縮合酶抑制劑。淺藍(lán)菌素[(2S,3R)-2,3-環(huán)氧基-4-氧代-7,10-十二碳二烯酰胺]是這樣一種化合物的實(shí)例，其具有以下結(jié)構(gòu)：?