[發明專利]用于治療神經性障礙的乙酰乙酸的單甘油酯及其衍生物

在審

• 申請號: 200980128636.1
• 申請日: 2009-07-02
• 公開（公告）號: CN102105071A
• 公開（公告）日: 2011-06-22
• 發明（設計）人: S·T·漢德森
• 申請（專利權）人: 艾克塞拉公司
• 主分類號: A23L1/30
• 分類號: A23L1/30;A61K31/21
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 吳宗頤

技術領域

本發明涉及用于治療、預防、抑制或減輕與神經元代謝減退有關的神經學疾病的方法，諸如阿爾茨海默病、帕金森病、弗里德賴希共濟失調癥(FRDA)、GLUT1-缺陷型癲癇、矮妖精貌綜合征和Rabson-Mendenhall綜合征、冠狀動脈繞道移植術(CABG)、癡呆、麻醉誘發的記憶喪失、與年齡有關的記憶缺陷(AAMI)、外傷性腦損傷(TBI)、亨廷頓病和許多其它疾病。

背景技術

阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(AD)是主要影響老年人的漸進性神經變性疾病。在1984年，Blass和Zemcov(Blass和Zemcov，1984)提出，AD源自膽堿能神經元的亞群中的代謝速率降低。但是，已經變得清楚的是，AD不限于膽堿能系統，而且涉及許多類型的遞質系統和幾個離散的腦區域。降低的代謝速率似乎與葡萄糖利用的減少有關。腦成像技術已經揭示了AD患者的腦中放射性標記的葡萄糖的攝取的減少，且這些缺陷可以在發生癡呆的臨床跡象之前較好地被檢測出來(Reiman，Caselli等人1996)。腦葡萄糖代謝的測量表明，AD中的葡萄糖代謝減少了20-40％，導致ATP的危險的較低的水平。

葡萄糖代謝減少的原因仍然尚未明確，但是可能與淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的加工有關。改變APP的加工的突變已經涉及早發AD。早發病例發生在60歲之前，并且在許多情況下，已經與3個基因：APP、早老素1(PS1)和早老素2(PS2)中的突變有關。這些基因中的突變導致APP蛋白的異常加工(綜述參見(Selkoe?1999))。在檢查時，這些病理學突變導致腦葡萄糖代謝的早期缺陷。攜帶在APP670/671處的雙突變(稱為“瑞典突變”)的個體表現出顳葉中的葡萄糖代謝的病理學降低，這經常在癡呆的臨床表現之前顯現。攜帶APP?V717F轉基因的小鼠表現出腦葡萄糖代謝的區域性缺陷。另外，早老素基因中的突變可能直接增加對葡萄糖缺乏的敏感性。

補償AD中減少的腦代謝速率的嘗試已經取得一些成功。AD患者中血清酮體水平的升高會增加認知評分(Reger，Henderson等人2004)和USP。但是，報道的這種方法需要施用大量脂肪以產生足夠水平的酮體。因此，需要可以不消耗大量脂肪而升高酮水平的化合物。

帕金森病(PD)

帕金森病(PD)是一種漸進性神經變性疾病，是在阿爾茨海默病之后的第二最常見的神經變性疾病。據估計，在一般美國人群中PD的患病率是0.3％，且在超過85歲的人群中的患病率是4-5％。PD的特征在于運動異常，包括震顫、肌強直、隨意運動缺乏和姿勢不穩。PD的主要神經病理學特征是在黑質致密部(SNpc)中缺少多巴胺能神經元和在殘余多巴胺能神經元中存在嗜曙紅性胞漿內包含體(Lewy體)。

PD的現有治療包括單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑、金剛烷胺(鹽酸金剛烷胺制劑)或抗膽堿藥。這些藥劑可以適度改善輕度的征狀。但是，由于大規模細胞損失，當需要多巴胺能治療時，美國神經病學學會(AAN)推薦左旋多巴或多巴胺激動劑。典型地，將左旋多巴施用給需要那些改善運動性殘疾的人，而將多巴胺激動劑施用給那些需要減少運動并發癥的人。一般而言，在具有輕度疾病的年輕患者中施用多巴胺激動劑，而在具有嚴重運動征狀的老年患者中施用左旋多巴。

盡管對早期PD的治療被認為是相對成功的，在用左旋多巴治療約5年后，約40％的患者發展成運動障礙(即，無意識的舞蹈病樣運動或刻板運動，所述運動涉及頭、軀干、四肢，偶爾涉及呼吸肌)。患者經歷“磨耗”效應，其特征在于來自單一左旋多巴給藥的益處減弱，造成帕金森病征狀再次出現?；颊哌€可能經歷“開-關”效應，其特征在于不可預知的、突然的運動狀態的波動。因此，存在對更有效的PD治療、尤其是神經保護性治療的需求。

盡管散發性的PD的原因尚未明確，一系列證據表明，氧化磷酸化的缺陷可能促成其發病機理。例如，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)會阻斷線粒體電子傳遞鏈的復合物I(NADH-泛醌氧化還原酶)，并造成多巴胺能神經元的缺失和PD的典型征狀。還已經報道了PD組織中復合物I活性的減少。該缺陷不僅限于腦，還已經在來自PD患者的血小板中被發現。

D-β-羥基丁酸酯(BHB)是由肝細胞、且在更低的程度上由星形細胞生成的酮體。當葡萄糖供應有限時，諸如在饑餓期間，BHB的作用是腦中能量的替代源。已經發現，通過增強氧化磷酸化，BHB會保護免于受到MPTP-有關的復合物I抑制{Tieu，2003#295}。

弗里德賴希共濟失調癥(FRDA)