[發(fā)明專利]4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉的富馬酸鹽有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200980128035.0 | 申請日： | 2009-05-11 |
| 公開（公告）號： | CN102088979A | 公開（公告）日： | 2011-06-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | K·A·博德曼;S·E·伯恩斯;A·H·多布森;B·懷特洛克 | 申請（專利權(quán)）人： | 阿斯利康(瑞典)有限公司 |
| 主分類號： | A61K31/517 | 分類號： | A61K31/517;A61P35/00 |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 吳娟;林毅斌 |
| 地址： | 瑞典南*** | 國省代碼： | 瑞典;SE |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 苯胺 甲氧基 甲基 氨基 甲酰基 哌啶 氧基 喹唑啉 富馬酸鹽 | ||
1.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
2.晶體4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
3.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型。
4.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2θ＝26.4°附近具有至少一個特定峰。
5.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2θ＝26.4°、14.9°或7.1°附近具有至少一個特定峰。
6.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2θ＝26.4°、24.0°、14.9°、12.4°或7.1°附近具有至少一個特定峰。
7.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2θ＝26.4°、14.9°和7.1°附近具有特定峰。
8.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2θ＝26.4°、24.0°、14.9°12.4°和7.1°附近具有特定峰。
9.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的X射線粉末衍射圖在2θ＝26.4°、24.0°、23.0°、21.2°、17.3°、15.4°、14.9°、13.0°、12.4°和7.1°附近具有特定峰。
10.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型具有與圖4所示的X射線粉末衍射圖實質(zhì)相同的X射線粉末衍射圖。
11.4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型，其中所述A型的熔點約為210℃。
12.一種用于制備4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型的方法，所述方法包括：
(i)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉與足量的富馬酸反應(yīng)形成富馬酸氫鹽；
(ii)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽結(jié)晶；和
(iii)分離4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽A型。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法的步驟(i)在包含甲醇和異丙醇的溶劑混合物中進行。
14.權(quán)利要求13的方法，其中異丙醇與甲醇的體積比為約3.4∶1至約1.0∶1。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法的步驟(i)在包含乙酸乙酯和異丙醇的溶劑混合物中進行。
16.權(quán)利要求15的方法，其中乙酸乙酯與異丙醇的體積比為約5.1∶1到約1.9∶1。
17.權(quán)利要求12的方法，其中所述方法的步驟(i)在水中進行。
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