[發(fā)明專利]治療監(jiān)測

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980128032.7
• 申請日: 2009-07-13
• 公開（公告）號: CN102088908A
• 公開（公告）日: 2011-06-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P·科亨
• 申請（專利權(quán)）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: A61B6/00
• 分類號: A61B6/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;林毅斌

發(fā)明技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及體內(nèi)成像，尤其涉及將體內(nèi)成像用于監(jiān)測治療的應(yīng)用。更具體而言，本發(fā)明適于監(jiān)測用對Ras/Raf/MEK/ERK途徑發(fā)揮作用的作用劑治療黑素瘤。

相關(guān)技術(shù)說明

已知多種基于RGD肽的體內(nèi)成像劑適于檢測整聯(lián)蛋白表達，其闡述于例如WO?2002/26776、WO?2003/006491、WO?2005/012335和WO?2006/54904中。這些成像劑靶向細胞表面整聯(lián)蛋白，據(jù)教導(dǎo)它們對多種血管發(fā)生相關(guān)疾病狀態(tài)的診斷有用。這些現(xiàn)有技術(shù)參考文獻亦教導(dǎo)了這些基于RGD肽的成像劑在監(jiān)測血管發(fā)生相關(guān)疾病狀態(tài)的治療中有用。

從生理學(xué)上講，Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(MEK(Mitogen-activated?protein?kinase/Extracellular?signal?related?kinase?Kinase)：有絲分裂原-激活的蛋白激酶/細胞外信號相關(guān)激酶激酶；ERK(Extracellular?signal?Related?Kinase：細胞外信號相關(guān)激酶)途徑在調(diào)節(jié)多種細胞功能方面起重要作用，所述細胞功能包括細胞增殖、分化、存活、無限增殖化和血管發(fā)生(Peyssonnaux和Eychene綜述于Biology?of?the?Cell?2001；93：3-62中)。在所有真核細胞中該途徑高度保守，在將各種細胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細胞核中起著不可或缺的作用。認(rèn)為生長因子和整聯(lián)蛋白的聯(lián)合作用激活了Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致血管發(fā)生(Hood等J.Cell?Biol.2003；162(5)：933-43)。這得到抑制α_vβ₃-整聯(lián)蛋白表達將抑制導(dǎo)致內(nèi)皮細胞凋亡并抑制血管發(fā)生的ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Eliceiri等J?Cell?Biol.1998；140：1255-1263)這一事實的支持。除了這種“由外向內(nèi)”信號轉(zhuǎn)導(dǎo)外，還顯示了平行的“由內(nèi)向外”信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理。Woods等(Mol.Cell?Biol.2001；21(9)：3192-205)證明，人黑素瘤細胞系中的MEK1的藥理學(xué)抑制導(dǎo)致細胞表面α₆和β₃整聯(lián)蛋白的表達降低。

在多種疾病中確認(rèn)了Ras/Raf/MEK/ERK途徑的異常或不適宜的功能，尤其是在癌癥致癌行為中組成型激活Ras/Raf/MEK/ERK途徑。發(fā)現(xiàn)所有癌癥中大約30％有Ras激活突變(Bos?Cancer?Research?1989；49(17)：4682-9)，所述癌癥包括9-15％的黑素瘤。在黑素瘤中更常見提供組成性激活的B-Raf體細胞錯義突變，其在60-66％的惡性皮膚黑素瘤中發(fā)現(xiàn)(Davies等，Nature?2002；417：949954)。B-Raf的最常見突變(80％)是在599位的谷氨酸對纈氨酸的取代(V599E)。這些B-raf突變提高了B-Raf的基礎(chǔ)激酶活性，認(rèn)為使來自包括Ras和生長因子受體激活的上游增殖驅(qū)動的Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)解偶聯(lián)，導(dǎo)致組成性ERK激活。業(yè)已證明突變的B-Raf蛋白對黑素瘤細胞存活及轉(zhuǎn)化非常重要(Hingorani等，Cancer?Res.2003；63：5198-5202)。