[發明專利]制備1-羥基亞烷基-1，1-雙膦酸的方法

無效

• 申請號: 200980127144.0
• 申請日: 2009-07-10
• 公開（公告）號: CN102124016A
• 公開（公告）日: 2011-07-13
• 發明（設計）人: J·巴特勒
• 申請（專利權）人: 斯索恩有限公司
• 主分類號: C07F9/38
• 分類號: C07F9/38
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張敏

發明背景

通式(1)的1-羥基亞烷基-1，1-雙膦酸

包括其鹽和水合物，被認為是一類重要的用于治療和預防骨質疏松的藥物。在通式(1)中，Z代表甲基或取代的、特別是被含氮取代基取代的甲基基團。更特別地，下列雙膦酸已經成為值得研究的主題，它們中許多已經作為多種藥物組合物中的藥物活性化合物、多數是以水合物的鈉鹽而市場化。

在已知的制備式(1)化合物的一般方法中，通式(2)的酸

Z-COOH????(2)，

在溶劑中或在稀釋劑中并在升溫條件下與膦酸化試劑反應，所述膦酸化試劑可以是亞磷酸和鹵代磷化合物(例如三氯化磷PCl₃、五氯化磷PCl₅、三氯氧磷POCl₃、或其類似物)的混合物，得到的環焦磷酸鹽中間體多組分混合物(其性質已經例如在US?5,510,517中揭示)在加熱情況下與水或非氧化性酸的水溶液水解形成雙膦酸。得到的雙膦酸隨后任選被分離、或轉化為相應的鹽然后再分離。

現有技術中有許多關于該普遍制備方法的文獻。許多現用的稀釋劑不能完全溶解反應組分(例如，通式(2)的化合物和/或膦酸化試劑)，因此得到的反應混合物是不利于攪拌的多相混合物，其后處理也非常復雜。例如US?4,407,761的反應在氯苯中進行，US?7,038,083中的稀釋劑是芳烴，US?2006/0258625采用二苯醚，或WO?2007/083240采用酚類化合物作為稀釋劑。甲磺酸(US?4,922,007和US?5,019,651)、聚亞烷基二醇(US?5,908,959，WO?98/34940)、三酸甘油酯或烷基/芳烷基乙氧基化物(WO?02/090367)可能在一些情況下增加溶解度，然而這些增溶試劑也使反應混合物處理變得復雜。

一般地，已知的合成方法中的主要問題是高粘度，和在一些情況下，含有環焦磷酸鹽中間體的反應混合物的多相性導致差的熱傳導以及后續后處理的問題，采用高沸點溶劑/稀釋劑可能會使從反應混合物中移除或從產物中分離有困難，以及膦酸化試劑過量時引起副產物的產生。這些缺點是明顯的，尤其是在大規模生產中。

因此，需要一種改進的條件使式(2)化合物和膦酸化試劑反應以制備式(1)所示的雙膦酸。特別是需要尋找一種容易獲得的溶劑/稀釋劑，不會造成反應混合物固化且可以容易地從產物中除去。

發明概述

本發明提供一種簡單且有效的方法以高純度、商業規模制備式(1)所示的雙膦酸，包括其鹽和水合物。

本發明的第一個方面涉及一種制備式(1)化合物及其鹽和其水合物的方法，

其中Z為任選被氨基、1或2個C1-C6烷氨基基團或含氮雜環取代的C1-C6烷基，

其包括：在溶劑/稀釋劑中使式(2)所示的羧酸或其鹽

Z-COOH????(2)，

其中Z如上定義，

與膦酸化試劑反應生成環焦膦酸鹽中間體，其中所述溶劑/稀釋劑含有至少一種式(3)的化合物

其中R為氫或C1-C6烷基基團；每個R1為C1-C6烷基基團或兩個R1基團連接形成C1-C3亞烷基基團；并且R2為氫、C1-C6烷基基團、C1-C6烷氧基基團、或與R連接形成C3-C7碳環；和

水解所述的環焦膦酸鹽中間體生成式(1)化合物或其鹽或其水合物，其中Z的定義如上。

典型地，式(3)化合物是縮醛(R2＝H)、縮酮(R2＝C1-C6烷基或與R形成C3-C7環)或原酸酯(R2＝O-R1)。優選地，式(3)化合物是甲醛的C1-C6雙烷基縮醛(R＝R2＝H，R1＝C1-C6烷基基團)，更優選的是甲醛縮二乙醇CH₂(OC₂H₅)₂。

通常地，該水解步驟包括使焦磷酸鹽中間體與水、醇或其混合物接觸。

該方法典型地進一步包括分離出式(1)的化合物或其鹽或其水合物，例如通過沉淀。

本發明的另一個方面涉及所述包括根據本發明的式(3)化合物的溶劑/稀釋劑在制備雙膦酸化合物中的用途。

發明詳述

本發明提供一種改進的制備式(1)化合物的方法

其中Z為任選被氨基、1或2個C1-C6烷氨基基團或含氮雜環(吡啶、咪唑、苯并咪唑、咪唑并嘧啶)取代的C1-C6烷基，

通過使式(2)化合物的酸

Z-COOH??(2)，

其中Z如上定義，