[發明專利]蛋白質制品

無效

• 申請號: 200980123916.3
• 申請日: 2009-05-01
• 公開（公告）號: CN102066401A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: J·杰澤克
• 申請（專利權）人: 艾瑞克有限公司
• 主分類號: C07K2/00
• 分類號: C07K2/00
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 過曉東

發明的領域

本發明涉及很多種類的分子的穩定性。特別是，本發明涉及蛋白質以及其他生物分子的穩定，其中所述的蛋白質以及其他生物分子表現出二聚物或者具有更高分子量的物種的形成。本發明同樣涉及到很多種類的分子的穩定，從小分子到復雜的超分子系統，特別是這樣一種分子的穩定性，其中存在于所述的分子或者所述的系統的兩個共軛部分之間的鍵的水解是一項問題。本發明涉及到分子在水性系統中的穩定性，例如在一種水溶液中，在水性凝膠形式中或者在非液態例如存在有游離水或結合水的固態中，例如在冷凍條件下或者經過水分的部分去除之后，其中所述的部分去除是通過例如干燥或者冷凍干燥的方式實現的。

發明的背景

許多生物分子，例如蛋白質，是不穩定的并且當被儲存時易于發生結構的分解以及隨之發生的活性的損失，特別是在水溶液中。在蛋白質的分解作用中涉及到的過程可以被劃分為物理的(即，以非共價相互作用為基礎的過程，例如四級結構的損失，三級或者次級結構的損失，聚合，表面吸附)以及化學的(即，涉及到一種共價變化的過程，例如脫氨基過程，水解，氧化，二硫鍵的不規則性等等)。所述的分解過程的速率通常情況下與溫度成比例。蛋白質因此在一般情況下在較低的溫度下更為穩定。同樣的分解作用原理一般情況下可以被應用到其他生物分子以及更為復雜的超分子系統中，其中所述的超分子系統是由離散數量的組合的分子亞單元或者成分所組成的。

分子的物理不穩定性以及化學不穩定性在許多應用中都是一個特別的問題，其中所述的應用例如是意在用于治療的應用。

蛋白質以及其他生物分子所具有的一種特別的穩定性問題是二聚物或者具有更高分子量的物種(HMWS)的形成，特別是在當它們被用于進行治療時，其中兩個或者多個分子發生聚合并且形成具有較大分子量的個體。這種聚合作用可以是可逆的或者不可逆的，這取決于發生在所述的蛋白質分子間的相互作用的性質。在蛋白質的聚合作用中可以發生許多不同類型的非共價相互作用，例如發生在所述蛋白質分子中的陽性帶電部分與陰性帶電部分之間的離子相互作用，或者發生在所述的蛋白質表面上的疏水區域之間的疏水性相互作用。在罕見的情形中，甚至共價相互作用也能夠促進蛋白質的聚合作用，其中所述的共價相互作用例如是二硫鍵。盡管所述的不同類型的相互作用可以進行組合，通常情況下一種特定的類型是在所述的高分子量物種(HMWS)形成的過程中所述的支配力量。因此，例如，一些蛋白質能夠形成高分子量物種(HMWS)主要歸因于離子相互作用，而其他蛋白質主要歸因于疏水性相互作用。能夠驅動所述的高分子量物種(HMWS)的形成的條件是變化的，這種變化依賴于所涉及到的支配性的相互作用。因此，可以利用不同的條件將不同蛋白質的高分子量物種(HMWS)的形成速率進行最小化。

可以通過各種不同的技術對高分子量物種(HMWS)的形成進行測量，其中所述的技術例如是體積排阻色譜。可以通過各種不同的光散射技術或者顯微鏡評價或者視覺評價的方式對大聚合物的形成進行跟進。

聚合作用在治療性生物分子的制品中是一個特別的問題。盡管所述的聚合形式通常與所述蛋白質的天然形式是對等的，尤其是在可逆的情況下，但高分子量物種(HMWS)的形成代表著存在于監管部門批準的方法中的一個相當大的障礙。

許多不同類型的分子，從小分子到復雜的超分子系統，所具有的另外一個特別的問題是存在于所述分子或者所述系統中的兩個共軛部分之間的鍵的斷裂。這種不期望的過程的例子包括：在許多基于多糖的疫苗中(例如，b型流感嗜血桿菌疫苗)，多糖半族從一種載體蛋白質上的斷裂，或者是一種融合蛋白質(例如，Etanercept)的關鍵結構域之間的斷裂。酸水解或者堿水解通常情況下是這樣的分解過程的機制。

水解是一種化學反應，在水解的過程中一個水分子裂解成為氫離子以及氫氧根離子，上述離子繼續參與一種特定的共價鍵的斷裂。水解需要有水的存在并且已知是一種依賴pH的過程。然而，來自于分子中的質子的傳遞同樣可以被納入到所述的水解斷裂的機制中去。

發明概述

本發明是基于下述的發現，發現了小分子、大分子的水性制品中所具有的幾種令人期望的參數，其中所述的大分子例如是蛋白質以及超分子系統。本發明的應用導致了這樣的分子或者系統所具有的穩定性發生了可能相當大的提升。在一些方面，本發明的應用能夠導致對儲存過程中的二聚物以及高分子量物種(HMWS)的形成發生了令人期望的減少。在其他方面，本發明的應用能夠導致致使不穩定的水解過程的速率發生了令人期望的降低。

發明的描述

在本發明中使用到的所述術語“小分子”涵蓋了具有50-2000道爾頓(Da)的分子量的任意化學結構的分子。