[發明專利]使用硝化脂質治療脂質病癥和肥胖以及與脂質和肥胖相關的病狀

有效

• 申請號: 200980123324.1
• 申請日: 2009-04-17
• 公開（公告）號: CN102066924A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: 楊天新
• 申請（專利權）人: 猶他大學研究基金會
• 主分類號: G01N31/00
• 分類號: G01N31/00;G01N33/03;G01N33/92
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 封新琴

對相關申請的交叉引用

本申請要求提交于2008年4月18日的臨時申請號61/046008的優先權，并將其以提述的方式全文并入本文。

發明領域

本發明涉及使用硝化脂質(nitrated?lipid)治療脂質病癥、肥胖和與肥胖相關的病狀和病癥的方法。具體而言，所述方法包括使用硝化的脂肪酸或其酯以在受試者中減少甘油三酯和游離脂肪酸的水平，和/或減少受試者的體重，和/或增加高密度脂蛋白(HDL)的水平，和/或減少氧化應激。

背景技術

在過去二十年間，超重(overweight)和肥胖個人的比率(prevalence)急劇升高。目前，在美國65％的成人超重，而31％的成人肥胖。肥胖在兒童中的發病率也急劇提高。肥胖，以及高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia)是2型糖尿病、高血壓和其他慢性疾病的主要危險因素(risk?factor)的表現。其結果是1800萬美國人罹患糖尿病，而每隔一分鐘就有一個美國人新診斷出罹患該疾病。

已證明過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome?proliferation-activated?receptor，PPAR)的調制劑對治療某些方面的與脂質和肥胖相關的病狀和病癥是有用的。噻唑烷二酮類(TZDs)，例如，羅格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone)為合成的PPARγ激活劑，其對控制高血糖高度有效，但對脂肪的概貌(profile)僅有有限的有益作用。TZD還與幾種主要的副作用(如水腫、體重增加、和慢性心力衰竭的發病率增加)相關。這些副作用常常需要中止治療。合成PPARα激活劑氯貝丁酯(Clofibrate)和非諾貝特(fenofibrate)在臨床上用作降脂劑(lipid?lowering?agent)，但僅具有有限的效力。近來開發的PPARα/γ雙重激動劑是為了達成對高血糖和高甘油三酯血癥二者相近的控制這一目標。然而，第一種PPARα/γ雙重激動劑Muraglitazar與組合死亡終點(composite?end?point?of?death)，主要的不利心血管事件(心肌梗死、中風和短暫性缺血發作)和慢性心力衰竭相關。

發明內容

現有技術提供了對治療脂質病癥、肥胖以及與脂質和肥胖相關的病狀或病癥有用的方法和藥物。所述方法包括以有效治療脂質病癥、肥胖以及與脂質和肥胖相關的病狀或病癥中的一種或多種的量對有需要的受試者施用至少一種硝化脂質。硝化脂質與現有的供治療脂質病癥、肥胖以及與脂質和肥胖相關的病狀的化合物和方法相比提供了多種優點。首先，硝化脂質與合成化合物相比可顯示較優的功效(efficacy)和安全概貌(safety?profile)。舉例而言，硝化油酸(OA-NO₂)相比羅格列酮可在低得多的劑量(至少低100倍)實現近似的功效。其次，硝化脂質顯示通常不見于合成化合物的強有力的(robust)降脂作用(lipid?lowering?effect)。再次，令人驚訝并意想不到地，和與體重增加相關的TZD相對，硝化脂質誘導體重減少。

本方法包括對有需要的受試者施用有效量的硝化脂質。多種脂質可用于形成所述硝化脂質，包括但不僅限于，脂肪酸或其酯。同樣，多種脂肪酸可與公開的本方法相容，包括但不僅限于，單不飽和和多不飽和脂肪酸。還在本文中提供了合成硝化脂質的過程，獲得脂質的來源以及硝化脂質的施用途徑。

所述硝化脂質以治療脂質病癥、肥胖、與脂質相關的病狀或病癥以及與肥胖相關的病狀或病癥中的一種或多種的有效量施用。所述脂質病癥可為高甘油三酯血癥、高游離脂肪酸濃度和低高密度脂蛋白-膽固醇濃度(hypo-HDL-C)中的一種或多種。所述脂質病癥可與肥胖相關或無關。所述與脂質相關的病狀或病癥以及與肥胖相關的病狀或病癥可為與肥胖或脂質相關的器官損傷或功能障礙、蛋白尿、視網膜病變、神經病和腎病中的一種或多種。