[發明專利]用于治療多發性硬化的兒科組合物

無效

• 申請號: 200980123304.4
• 申請日: 2009-06-19
• 公開（公告）號: CN102076335A
• 公開（公告）日: 2011-05-25
• 發明（設計）人: J·科瓦里克;R·施穆德;M-C·巴斯蒂恩;O·大衛;G·卡爾森;T·博伊倫
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/137
• 分類號: A61K31/137;A61P37/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;張朔

本發明涉及包含2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇化合物或其可藥用鹽的藥物組合物及其用途。具體而言，本發明涉及2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇化合物用于治療或預防患者(例如兒科患者或患有特定病癥的患者)的多發性硬化(MS)或者延緩其發展的用途。

2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇化合物在EP-A-0627406中公開，其相關內容引入本文作為參考。基于已觀察到的活性，已經發現該化合物可用作免疫抑制劑。因此，該化合物可用于治療或預防各種自身免疫病癥、包括多發性硬化。該類中的具體化合物有FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇；芬戈莫德(fingolimod))，其具有以下結構：

該類化合物中還有化合物FTY720磷酸酯，其具有以下結構：

FTY720作為1-磷酸鞘氨醇(S1P)受體的調節劑起作用，導致淋巴細胞從淋巴結和派爾結的流出受抑制，由此減少了淋巴細胞回流入血和組織、包括中樞神經系統。在以MS復發的成人患者進行的研究中，FTY720已經證明對炎癥的磁共振成像(MRI)度量和復發有顯著和一致的作用(Kappos等人，2006)，用于復發的多發性硬化的口服芬戈莫德(FTY720)(Oral?fingolimod(FTY720)for?relapsing?multiple?sclerosis)，N?Engl?J?Med；355(11)：1124-1140)。

如本文所用的術語多發性硬化(MS)包括不同形式的疾病，包括復發性緩解性多發性硬化(relapsing?remitting?MS)、繼發性進行性多發性硬化(secondary?progressive?MS)、原發性進行性多發性硬化(primary?progressive?MS)和進行性復發性多發性硬化(progressive?relapsing?MS)。

多發性硬化通常影響年輕成年人，但是其確實也在青少年和甚至是兒童中發生。當今被批準用于治療兒科患者MS的治療是有限的。它們含有干擾素β，并且經注射如肌內或皮下注射注射施用。因此，在多發性硬化中對于用新藥物來改善對患有MS的兒童的護理存在巨大的醫療需求，所述的新藥物比目前的一線治療更有效，其是安全的并且提供了比目前可獲得的注射治療更好的便利性。

本發明涉及包含約1.25mg或更少(如下文所述)、例如0.5mg?2-氨基-2-[2-(4-C_2-20烷基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇化合物(下文稱為“化合物”)如FTY720或FTY720磷酸酯或其可藥用鹽的藥物組合物如藥物制劑。根據本發明，組合物可以經口施用于患者以治療或預防患者的多發性硬化或者延緩其發展，其中患者是例如兒科患者或者患有選自呼吸困難、腹瀉或惡心的慢性或復發性病癥。在本發明的一項實施方案中，組合物可以每日一次施用。

化合物可以是例如如EP-A-0627406中所公開的式(I)化合物或其可藥用鹽。該出版物的內容整體引入本文作為參考。

化合物可以是磷酸酯的形式，例如其中至少一個形成分子的二醇部分的羥基被磷酸化。

化合物可以以游離形式或可藥用鹽的形式施用。這類鹽可以以常規方式制得，并且表現出與游離化合物相同級別的活性。可藥用鹽的實例包括無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽；有機酸鹽如醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽；或者當適當時還包括金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鋁鹽，胺鹽如三乙胺鹽，和氨基二酸鹽如賴氨酸鹽。特別提及的有鹽酸鹽。本發明的化合物和鹽包括水合物和溶劑合物形式。

在特定的實施方案中，化合物是FTY720、FTY720磷酸酯或者其各自的可藥用鹽如鹽酸鹽。在另一項特定的實施方案中，化合物是FTY720的鹽酸鹽。在另一項特定的實施方案中，化合物是FTY720磷酸酯。