[發明專利]抗血管發生組合物及其治療應用

無效

• 申請號: 200980121826.0
• 申請日: 2009-06-10
• 公開（公告）號: CN102066406A
• 公開（公告）日: 2011-05-18
• 發明（設計）人: A·卡魯索;D·迪盧卡
• 申請（專利權）人: 福玻斯有限公司
• 主分類號: C07K14/03
• 分類號: C07K14/03;C12N15/38;C12N15/86;A61K38/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;凌立

本發明涉及人皰疹病毒6型(HHV-6)U94基因及其產物蛋白質Rep在人類治療中的用途。根據本發明，將蛋白質Rep或編碼Rep的人皰疹病毒6型(HHV-6)U94基因遞送至人血液(BEC)和淋巴(LEC)內皮細胞，藉此抑制血管發生和淋巴管發生(1ymphangiogenic)的過程。本發明還提供適合用于遞送U94基因或從其編碼的蛋白質至治療部位的表達載體和藥物組合物。

背景技術

血管發生描述了從預先存在的微脈管系統(microvasculature)形成新的血管。在生理條件下，血管發生是高度調節的現象，由許多促血管發生(proangiogenic)和抗血管發生(antiangiogenic)因子的受緊密控制和平衡的合成介導(Hanahan和Folkman，1996，Cell?86：353-364)。在生理條件中，血管發生發生在胚胎發生過程中和出生后早期，以及在成年人中在創傷愈合和女性生殖周期期間。在生理條件下，細胞處于距離血管(它們的氧氣源)100-200μm內。多細胞生物體生長時，為了補充新的血液供應，細胞誘導血管發生和脈管發生(vasculogenesis)。不受調節的血管發生見于病理病癥中，如慢性炎性疾病銀屑病、嬰兒期血管瘤、消化性潰瘍、眼新血管形成、動脈粥樣硬化和癌(Mauriz和Gonzalez-Gallego，2008，J?Pharm?Sci，先于印刷版的電子出版)。

癌作為快速增殖和擴大的異常細胞的小群而起始。此過程是血管發生依賴性的，因為處于血管100μm之外的腫瘤細胞變得缺氧。在沒有足夠血液供應的情況下，腫瘤不能生長超過1-2mm大小。在腫瘤細胞獲得產生其自身或改變其環境以從頭產生血管發生刺激物的能力前，其細胞可以保持休眠或甚至由于其他宿主因子而消失。腫瘤從休眠至活性狀態的進程依賴于包含轉換為血管發生表型的一系列事件(John等，2007，Br?J?Surg?95：281-293)。這可以通過包含低氧、代謝性應激、機械性應激和免疫/炎癥反應的多種信號觸發。此轉換還可以通過抗血管發生因子的喪失引發。為了產生毛細管芽(capillary?sprout)，內皮細胞增殖、遷移、降解基膜并形成新管腔組織(new?lumen?organisation)的結構。為了刺激血管發生，腫瘤細胞和宿主細胞都分泌多種因子。迄今，已報道了超過12種促血管發生分子，其中最有效力的是堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。

抗血管發生治療抑制血管出芽并發揮作用以阻斷血管發生轉換

通過針對干擾腫瘤血管發生的治療來阻止腫瘤生長和轉移的想法最先由Folkman發表(Folkman?1971，N?Engl?J?Med?285：1182-1186)。抗血管發生治療的理論優勢是基于以下觀察，避開藥物抗性亞群的選擇，內皮細胞是同質的、二倍體的、遺傳上穩定的靶標。這與腫瘤細胞的高遺傳不穩定性、異質性和突變率相反。此外，由于單個血管網可以支持不同腫瘤細胞群體生長的事實，血管生長的抑制可以影響許多腫瘤細胞的存活。目前，已描述了不同的抗血管發生抑制劑：干擾血管發生因子或其他受體、內皮細胞增殖的抑制、金屬蛋白酶(MMP)的抑制、內皮細胞黏附的抑制和概述于Mauriz和Gonzalez-Gallego(J?Pharm?Sci，2008)中的其他抑制劑。通過靶向VEGF信號發放抑制腫瘤血管發生是理性和具有潛在價值的治療策略，且它是目前抑制腫瘤生長和轉移形成的最有前景的新策略之一。FDA已于2004年和2006年批準了首批藥物。如在Drevs和Schneider(J?Int?Med?2006，260：517-529)中所概述，貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin，Genentech)是抗-VEGF-As的人源化重組單克隆抗體，其與某些化療方案組合已在結腸直腸癌、肺癌和乳腺癌中顯示臨床上相關的存活率改善。已用小分子如Sorafenib(Nexavar，Bayer)和Sunitinib(Sutent，Pfizer)顯示了抗腫瘤活性(當加至結腸直腸癌、腎細胞癌、黑素瘤和胃腸基質瘤(GIST)的標準治療時)，二者均具有針對VEGF受體酪氨酸激酶的活性。

抗血管發生治療的問題