[發明專利]淋巴管的穩定劑

有效

• 申請號: 200980121655.1
• 申請日: 2009-06-17
• 公開（公告）號: CN102056630A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: 加治屋健太朗;大田正弘
• 申請（專利權）人: 株式會社資生堂
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/11;A61K31/34;A61K36/00;A61K38/22;A61P7/10;A61P17/16;A61P43/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 段承恩;田欣

技術領域

本發明提供包含Tie2活化(磷酸化)劑的淋巴管的穩定劑。

背景技術

血液從心臟被送入經過毛細血管和/或靜脈回到心臟。淋巴管與該血管系統分開地形成組織液的排水途徑。淋巴管通過在末梢組織中使從血管滲漏出的間質液、蛋白質、脂肪、細胞等向血管系統回流來保持一定的血液量，從而維持封閉循環系統。在存在于皮膚的毛細血管中，內皮細胞的外側被基底膜包圍、進而附著有周皮細胞。另一方面，在毛細淋巴管中，內皮細胞的外側幾乎沒有基底膜，也沒有附著周皮細胞。該結構對于有效地從間質攝取體液和/或細胞是有用的(非專利文獻1)。迄今為止，已顯示出酪氨酸酶型受體VEGFR(血管內皮細胞生長因子受體，vascularendothelial?growth?factor?receptor)-3在淋巴管內皮細胞中特異性表達，并顯示出作為其配基的VEGF-C和VEGF-D誘導淋巴管新生。此外明確了，VEGF-A是介由在淋巴管內皮細胞中表達的VEGFR2來誘導淋巴管新生(非專利文獻2)。此外，關于淋巴管的功能，有以下報導。在感染了表達VEGF-A的腺病毒的小鼠耳部觀察到了顯著的淋巴管新生，但是結構異常，并且由在耳部注入了膠態炭的實驗明確了，淋巴管的回收功能也被顯著抑制(非專利文獻3)。即，認為對淋巴管的功能而言，淋巴管內皮細胞適當地配置并被支撐是必要的。我們將這定義為“淋巴管的穩定化”。

對皮膚的物理或化學刺激會誘導血管新生和/或VEGF-A等引起的血管滲透性，結果發生組織液的蓄積和浮腫。另一方面，還已知這些刺激直接誘導淋巴管的新生和/或擴張。迄今為止，可觀測到紫外線炎癥引起的淋巴管擴張，由注入了染料的實驗明確了淋巴管的功能發生障礙。認為隨著血管擴張，水分向真皮內滲漏出，從而淋巴管擴張而要回收間質液。然而，認為過量的淋巴管擴張反而會降低其回收功能并延遲浮腫(非專利文獻4)。即，認為為了迅速回收組織間液，避免誘導淋巴管的過量擴張的“淋巴管的穩定化”是必要的。

迄今為止，作為與淋巴管的功能不全相關的病態，已知先天性淋巴浮腫，以及伴隨絲蟲病、手術、惡性腫瘤、炎癥所產生的繼發性淋巴浮腫。作為先天性淋巴浮腫，有米耳羅伊病(Milroy病，原發性淋巴水腫)、梅杰病(Meige病)、淋巴水腫-重睫(lymphedema-distichiasis)綜合征。報告了在米耳羅伊病中淋巴管不發育和/或發育不全，另一方面，報告了在淋巴水腫-重睫綜合征中淋巴管增生。由此也可認為，保持回收功能不僅需要通過淋巴管的新生，還要通過淋巴管的穩定化(非專利文獻5)。

非專利文獻1：実験醫學Vol.24，No.18(2006)，pp.133-138

非專利文獻2：Jussila?L?and?Alitalo?K，(2006)Vascular?growth?factorsand?lymphangiogenesis(血管生長因子和淋巴管生成).Phisiol?Rev82：673-700

非專利文獻3：Nagy?et?al.，(2002)Vascular?permeability?factor/vascular?endothelial?growth?factor?induces?lymphangiogenesis?as?well?asangiogenesis(血管通透因子/血管內皮生長因子誘導淋巴管生成以及血管生成).J?Exp?Med?196：1497-1506

非專利文獻4：Kajiya?K.，Hirakawa?S.，and?Detmar?M.，(2006)VEGF-A?mediates?UVB-induced?impairment?of?lymphatic?vessel?function(VEGF-A介導UVB-誘導的淋巴管功能的損傷).Am?J?Pathol?169：1496-1503

非專利文獻5：実験醫學Vol.24，No.18(2006)，pp.139-143

非專利文獻6：Kajiya?K.，et?al.，(2005)Hepatocyte?growth?factorpromotes?lymphatic?vessel?formation?and?function(肝細胞生長因子促進淋巴管形成和功能).EMBO?J?24：2885-95

非專利文獻7：実験醫學Vol.20，No.8(2002)，pp.52-57

發明內容

本發明的課題是提供在實現淋巴管的穩定化、維持和/或增強淋巴管的回收功能方面有效的藥劑。