[發明專利]用于局部治療免疫相關疾病的局部LFA-1拮抗劑

無效

• 申請號: 200980121630.1
• 申請日: 2009-04-15
• 公開（公告）號: CN102056485A
• 公開（公告）日: 2011-05-11
• 發明（設計）人: J·伯尼爾;T·蓋德克
• 申請（專利權）人: 薩可德公司
• 主分類號: A01N55/02
• 分類號: A01N55/02;A61K31/555
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;尚繼棟

1.含有LFA-1拮抗劑或其藥用可接受的鹽或酯以及為局部給藥而配制的賦形劑的藥物制劑，其中當給藥于受試者時，所述LFA-1拮抗劑的全身清除率大于約2mL/min/kg。

2.如權利要求1所述的制劑，其中所述LFA-1拮抗劑在給藥于受試者后大約4小時內達到大于約1μM的局部組織濃度。

3.如權利要求2所述的制劑，其中當給藥于受試者時，所述LFA-1拮抗劑的局部組織濃度在至少約8小時內保持在大于約10nM的濃度。

4.如權利要求1所述的制劑，其中所述LFA-1拮抗劑是直接競爭性拮抗劑。

5.如權利要求1所述的制劑，其中所述LFA-1拮抗劑含有式I或II的化合物和/或其藥用可接受的鹽或酯，具有以下結構：

其中R¹和R²各自獨立為氫、氨基酸側鏈、-(CH₂)_mOH、-(CH₂)_m芳基、-(CH₂)_m雜芳基—其中m是0-6、-CH(R^1A)(OR^1B)、-CH(R^1A)(NHR^1B)、U-T-Q，或任選由U-T-Q取代的脂肪族、脂環族、雜脂肪族或雜脂環族部分，，

其中U是不存在、-O-、-S(O)_0-2-、-SO₂N(R^1A)、-N(R^1A)-、-N(R^1A)C(＝O)-、-N(R^1A)C(＝O)-O-、-N(R^1A)C(＝O)-N(R^1B)-、-N(R^1A)-SO₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、-C(＝O)-N(R^1A)-、-OC(＝O)N(R^1A)-、-C(＝N-R^1E)-、-C(＝N-R^1E)-O-、-C(＝N-R^1E)-N(R^1A)-、-O-C(＝N-R^1E)-N(R^1A)-、-N(R^1A)C(＝N-R^1E)-、-N(R^1A)C(＝N-R^1E)-O-、-N(R^1A)C(＝N-R^1E)-N(R^1B)-、-P(＝O)(OR^1A)-O-或-P(＝O)(R^1A)-O-；

T是不存在、脂肪族、雜脂肪族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；以及

Q是氫、鹵素、氰基、異氰酸酯、-OR^1B、-SR^1B、-N(R^1B)₂、-NHC(＝O)OR^1B、-NHC(＝O)N(R^1B)₂、-NHC(＝O)R^1B、-NHSO₂R^1B、-NHSO₂N(R^1B)₂、-NHSO₂NHC(＝O)OR^1B、-NHC(＝O)NHSO₂R^1B、-C(＝O)NHC(＝O)OR^1B、C(＝O)NHC(＝O)R^1B、-C(＝O)NHC(＝O)N(R^1B)₂、-C(＝O)NHSO₂R^1B、-C(＝O)NHSO₂N(R^1B)₂、C(＝S)N(R^1B)₂、-SO₂R^1B、-SO₂OR^1B、-SO₂N(R^1B)₂，-SO₂-NHC(＝O)OR^1B、-OC(＝O)-N(R^1B)₂、-OC(＝O)R^1B、-OC(＝O)NHC(＝O)R^1B、-OC(＝O)NHSO₂R^1B、-OSO₂R^1B或脂肪族、雜脂肪族、芳基或雜芳基部分，或其中R¹和R²合起來是脂環族或雜環部分，或者合起來是

其中每次出現的R^1A和R^1B各自獨立是氫、脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、-C(＝O)R^1C或-C(＝O)NR^1CR^1D；其中每次出現的R^1C和R^1D各自獨立是氫、羥基、或脂肪族、雜脂肪族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；以及R^1E是氫、脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜環、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分、-CN、-OR^1C、-NR^1CR^1D或-SO₂R^1C；

R³是-C(＝O)OR^3A、-C(＝O)H、-CH₂OR^3A、-CH₂OC(＝O)-烷基、-C(＝O)NH(R^3A)、-CH₂X⁰；其中每次出現的R^3A獨立是氫、保護基、脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜脂環族、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜烷基芳基、雜烷基雜芳基部分，或其藥用可接受的鹽或酯，或者R^3A和R¹與R²合起來形成雜環部分；其中X⁰是選自F、Br或I的鹵素；

其中R^4A和R^4B獨立代表選自F、Cl、Br或I的鹵素；且R^B1、R^B2和R^E獨立代表氫或取代或未取代的低級烷基；

AR¹是單環或多環芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、脂環族或雜環部分；以及

L不存在或者是V-W-X-Y-Z，其中V、W、X、Y和Z各自獨立代表不存在、C＝O、NR^L1、-O-、-C(R^L1)＝、＝C(R^L1)-、-C(R^L1)(R^L2)、C(＝N-OR^L1)、C(＝NR^L1)、-N＝、S(O)_0-2；取代或未取代的C_1-6亞烯基或C_2-6亞烯基鏈，其中最多達兩個非相鄰亞甲基單元任選獨立被-C(＝O)-、-CO₂-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(C＝O)NR^L3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NR^L3-、-NR^L3NR^L4-、-NR^L3NR^L4C(＝O)-、-NR^L3C(＝O)-、-NR^L3CO₂-、NR^L3C(＝O)NR^L4-、-S(＝O)-、-SO₂-、-NR^L3SO₂-、-SO₂NR^L3、-NR^L3SO₂NR^L4、-O-、-S-或NR^L3-代替，其中每次出現的R^L3和R^L4獨立代表氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基或酰基；或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜脂環族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分；以及每次出現的R^L1和R^L2獨立代表氫、羥基、保護羥基、氨基、保護氨基、硫代、保護硫代、鹵素、氰基、異氰酸酯、羧基、羧基烷基、甲酰基、甲酰氧基、疊氮基、硝基、脲基、硫脲基、硫氰酸基、烷氧基、芳基氧基、巰基、亞磺酰氨基、苯甲酰胺基、甲苯磺酰基、或脂肪族、脂環族、雜脂肪族、雜脂環族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部分，或其中一個或多個R^L1和R^L2合起來，或一個或多個R^L1和R^L2與V、W、X、Y或Z之一合起來形成脂環族或雜環部分或形成芳基或雜芳基部分。