[發(fā)明專利]用于維生素D缺乏癥和相關(guān)障礙的方法、組合物、用途和試劑盒

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200980120404.1
• 申請(qǐng)日: 2009-04-02
• 公開（公告）號(hào): CN102046812A
• 公開（公告）日: 2011-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·馬丁·佩特科維奇;克里斯丁·F·黑爾維希;喬爾·Z·梅爾尼克
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 賽特克羅公司;泊溫提賽若撲有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C12Q1/68
• 分類號(hào): C12Q1/68;C12P19/34
• 代理公司: 北京德琦知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11018
• 代理人: 陳萬青;王珍仙

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)根據(jù)美國35?USC§119(e)要求于2008年4月2日遞交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/041,898號(hào)和2009年3月18日遞交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/161,292號(hào)的權(quán)益，它們?nèi)績?nèi)容通過引用并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開大體上涉及用于診斷和治療疾病和障礙的方法，以及其所用的相關(guān)組合物和試劑盒。更具體地，本公開涉及用于診斷和治療分解代謝相關(guān)的維生素D缺乏癥和其易感性的方法、相關(guān)的組合物和試劑盒，和用于預(yù)防和治療相關(guān)障礙的方法。

背景技術(shù)

人類從飲食來源和7-去羥基膽固醇向維生素D₃的UV光依賴性轉(zhuǎn)化中獲得維生素D。維生素D₃(或膽鈣化甾醇)和維生素D₂(或麥角鈣化甾醇)統(tǒng)稱為“維生素D”，它們是活性維生素D激素的脂溶性前體。維生素D₃和維生素D₂的代謝主要發(fā)生在肝中，以分別產(chǎn)生25-羥基維生素D₃和25-羥基維生素D₂(文中統(tǒng)稱為“25-羥基維生素D”)，它們?yōu)楦髯曰钚跃S生素D激素的激素原。這些維生素D激素原的進(jìn)一步代謝活化主要通過細(xì)胞色素P450酶(CYP27B)發(fā)生在腎中。CYP27B也在表達(dá)在許多腎外維生素D靶組織中，且可實(shí)現(xiàn)25-羥基維生素D的局部活化，以產(chǎn)生自分泌和/或旁分泌激素響應(yīng)。具體地，25-羥基維生素D₃代謝為活性激素1，25-二羥基維生素D₃(或骨化三醇)，且25-羥基維生素D₂代謝為活性激素1，25-二羥基維生素D₂(文中統(tǒng)稱為“1，25-二羥基維生素D”)。

維生素D激素經(jīng)由與維生素D受體(VDR)的相互作用調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過程。特別地，維生素D激素通過小腸控制膳食鈣的吸收和通過腎控制鈣的再吸收來調(diào)節(jié)血液鈣水平。過量的激素水平可導(dǎo)致尿鈣(高鈣尿癥)、血液鈣(高鈣血癥)和血液磷(高磷血癥)的異常升高。另一方面，維生素D缺乏癥與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、甲狀旁腺增生、低鈣血癥、慢性腎病(CKD)和代謝性骨病如囊性纖維性骨炎、骨軟化、軟骨病、骨質(zhì)疏松和骨骼外鈣化有關(guān)。已報(bào)導(dǎo)維生素D激素對(duì)甲狀旁腺激素系統(tǒng)具有許多與其“經(jīng)典”作用不同的“非經(jīng)典”生物學(xué)作用。已報(bào)導(dǎo)此類作用與細(xì)胞增殖、包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)的免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)、血壓、細(xì)胞生長和分化、抗纖維化、血紅細(xì)胞形成、毛發(fā)生長和肌肉功能有關(guān)。

維生素D激素原、激素和類似物的分解代謝通過細(xì)胞色素P450酶的作用來完成。細(xì)胞色素P450酶CYP24催化各種維生素D化合物分解代謝中的第一步。特別地，例如CYP24進(jìn)行25-羥基維生素D₃向24，25-二羥基維生素D₃的轉(zhuǎn)化和1，25-二羥基維生素D₃(骨化三醇)向1，24，25-三羥基維生素D₃的轉(zhuǎn)化，最終產(chǎn)生維生素D₃-23羧酸(calcitroic?acid)。CYP24也可23位羥基化，導(dǎo)致最終代謝產(chǎn)物1，25-二羥基維生素D₃-26，23-內(nèi)酯的生成。由Ⅱ相分解代謝酶的進(jìn)一步加工最終將維生素D化合物從身體中清除。

發(fā)明內(nèi)容

本公開一方面為診斷患者中分解代謝相關(guān)的維生素D缺乏癥的易感性的方法，包括如通過從患者中獲取組織、血液或細(xì)胞樣本和分析所述樣本的CYP24表達(dá)和/或活性或其指標(biāo)，來測定患者的CYP24表達(dá)和/或活性水平或其指標(biāo)水平，其中CYP24表達(dá)和/或活性的異常升高預(yù)示分解代謝相關(guān)的維生素D缺乏癥的易感性。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者的維生素D充足，且所述方法進(jìn)一步包括通過針對(duì)異常升高的CYP24表達(dá)和/或活性，對(duì)患者施用CYP24抑制劑來抑制和/或預(yù)防維生素D缺乏癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述患者缺乏維生素D，且所述方法進(jìn)一步包括通過針對(duì)異常升高的CYP24表達(dá)和/或活性，對(duì)患者施用CYP24抑制劑來治療維生素D缺乏癥。

本公開另一方面為診斷患者中分解代謝相關(guān)的維生素D缺乏癥的易感性的方法，包括如通過從患者中獲取組織、血液或細(xì)胞樣本和分析所述樣本的FGF23濃度來測定患者的FGF23水平，其中FGF23濃度的異常升高預(yù)示分解代謝相關(guān)的維生素D缺乏癥的易感性。所述方法可進(jìn)一步包括本文所述治療或預(yù)防方法的任意一種。